معلومة

نقص ثلاثي فوسفات أيزوميراز

نقص ثلاثي فوسفات أيزوميراز


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يعتبر نقص إنزيم ثلاثي فوسفات أيزوميراز ، وهو حالة نادرة ، هو الاعتلال الإنزيمي المحلّل للجلوكوز الوحيد المميت. يتميز هذا النقص بفقر الدم الانحلالي الحاد والتنكس العصبي.

كيف يمكنني ربط نقص الإنزيم بانحلال الدم؟


محاولتي:

1- تراكم DHAP يتسبب في زيادة تناضحي السائل داخل الخلايا مما يؤدي إلى انفجار الخلية (فلماذا لا نرى نفس الشيء في الخلايا الخارجية؟)

2- قد يؤدي نقص الجلوكوز إلى إنتاج أقل من ATP ، وتعمل مضخات Na / K بشكل أقل ، مما يؤدي إلى إزعاج إمكانات الغشاء ، مما قد يتسبب في النهاية في حدوث ICF عالي التناضح ومن ثم انحلال الهينول. (ولكن لماذا لا يأخذ RBC ضعف كمية الجلوكوز؟)


المصدر: الكيمياء الحيوية الطبعة الثامنة بقلم جيريمي إم بيرج جون إل تيموتشكو جريجوري جاتو الابن لوبرت سترير


على عكس معظم الخلايا في جسم الإنسان ، لا تحتوي كريات الدم الحمراء (أو خلايا الدم الحمراء) على ميتوكوندريا (لأنها في الأساس O2 ناقلات) ، ولا تؤدي دورة كريبس أو الفسفرة التأكسدية. لذلك ، فهم يعتمدون حصريا على تحلل السكر لإنتاج ATPs.

وفقا ل مرجع المنزل علم الوراثة (من صفحة المعاهد الوطنية للصحة المعاهد الوطنية للصحة) حول نقص إنزيم ثلاثي فوسفات إيزوميراز:

يبدأ فقر الدم في هذه الحالة في سن الرضاعة. نظرًا لأن فقر الدم ينتج عن الانهيار المبكر لخلايا الدم الحمراء (انحلال الدم) ، فإنه يُعرف باسم فقر الدم الانحلالي [...] تؤدي الطفرات الجينية TPI1 إلى إنتاج إنزيمات أو إنزيمات غير مستقرة ذات نشاط منخفض. نتيجة لذلك ، يتم إعاقة تحلل الجلوكوز ويقل إمداد الخلايا بالطاقة. خلايا الدم الحمراء تعتمد فقط عند تحلل الجلوكوز للحصول على الطاقة ، وبدون تحلل السكر الوظيفي ، تموت خلايا الدم الحمراء في وقت أبكر من المعتاد. (التركيز لي)

وبالتالي ، نظرًا لأن كريات الدم الحمراء تعتمد فقط على تحلل السكر كمصدر للطاقة ، فهناك تراكم ملحوظ للمنتجات الفرعية السامة لـ DHAP (أحمد وآخرون ، 2003).

مصادر:

  • المرجع ، جي (2017). نقص ايزوميراز ثلاثي الفوسفات. [على الإنترنت] مرجع المنزل علم الوراثة. متاح على: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/triosephosphate-isomerase-deficiency#genes [تم الدخول في 16 يوليو 2017].
  • أحمد ، ن. ، بتاح ، س. ، كاراشلياس ، ن. ، بابائي-جديدي ، ر. ، هوراني ، م ، باروتي ، ك. ، هولان ، س. وثورنالي ، ب. (2003). زيادة تكوين ميثيل جليوكسال وبروتين السكر والأكسدة والنتروز في عوز إيزوميراز ثلاثي الفوسفات. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض ، 1639 (2) ، ص 121-132.

نقص ثلاثي فوسفات أيزوميراز

نقص ثلاثي فوسفات أيزوميراز هو اضطراب يتميز بنقص خلايا الدم الحمراء (فقر الدم) ، ومشاكل في الحركة ، وزيادة التعرض للعدوى ، وضعف العضلات الذي يمكن أن يؤثر على التنفس ووظيفة القلب.

يبدأ فقر الدم في هذه الحالة في سن الرضاعة. نظرًا لأن فقر الدم ينتج عن الانهيار المبكر لخلايا الدم الحمراء (انحلال الدم) ، يُعرف باسم فقر الدم الانحلالي. يؤدي نقص خلايا الدم الحمراء التي تنقل الأكسجين في جميع أنحاء الجسم إلى التعب الشديد (التعب) وشحوب الجلد (الشحوب) وضيق التنفس. عندما يتم تكسير الخلايا الحمراء ، يتم إطلاق الحديد وجزيء يسمى البيليروبين الأفراد الذين يعانون من نقص ثلاثي فوسفات أيزوميراز لديهم فائض من هذه المواد المنتشرة في الدم. يسبب البيليروبين الزائد في الدم اليرقان ، وهو اصفرار الجلد وبياض العينين.

تظهر مشاكل الحركة عادةً في سن الثانية عند الأشخاص المصابين بنقص إيزوميراز ثلاثي فوسفات. تنجم مشاكل الحركة عن ضعف الخلايا العصبية الحركية ، وهي خلايا عصبية متخصصة في الدماغ والحبل الشوكي تتحكم في حركة العضلات. يؤدي هذا الضعف إلى ضعف العضلات وهزالها (ضمورها) ويسبب مشاكل حركية نموذجية لنقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات ، بما في ذلك شد العضلات اللاإرادي (خلل التوتر العضلي) ، والهزات ، وضعف التوتر العضلي (نقص التوتر). قد يصاب الأفراد المصابون أيضًا بنوبات.

يمكن أن يحدث ضعف العضلات الأخرى ، مثل القلب (حالة تُعرف باسم اعتلال عضلة القلب) والعضلة التي تفصل البطن عن تجويف الصدر (الحجاب الحاجز) في نقص ثلاثي فوسفات أيزوميراز. يمكن أن يسبب ضعف الحجاب الحاجز مشاكل في التنفس ويؤدي في النهاية إلى فشل الجهاز التنفسي.

يتعرض الأفراد المصابون بنقص إنزيم ثلاثي فوسفات الأيزوميراز لخطر متزايد للإصابة بالعدوى بسبب ضعف خلايا الدم البيضاء لديهم. عادة ما تتعرف خلايا الجهاز المناعي هذه على الغزاة الأجانب وتهاجمهم ، مثل الفيروسات والبكتيريا ، لمنع العدوى. العدوى الأكثر شيوعًا عند الأشخاص المصابين بنقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات هي الالتهابات البكتيرية في الجهاز التنفسي.

غالبًا ما لا ينجو الأشخاص المصابون بنقص إيزوميراز ثلاثي فوسفات الفوسفات من مرحلة الطفولة الماضية بسبب فشل الجهاز التنفسي. في حالات قليلة نادرة ، عاش الأفراد المصابون دون تلف شديد في الأعصاب أو ضعف عضلي حتى سن الرشد.


الملخص

تم تحديد أوجه القصور في حوالي 20 إنزيمًا ، المرتبطة بدرجات مختلفة من الشدة والتعقيد ، بالنسبة لكريات الدم الحمراء البشرية. حقيقة أن تحلل السكر أمر بالغ الأهمية لوظيفة كرات الدم الحمراء ينعكس في العدد الكبير من اعتلالات الإنزيمات الحالة للجلوكوز الموروثة. عادةً ما يرتبط عوز إيزوميراز ثلاثي الفوسفات (TPI) ، وهو مرض وراثي نادر ، بفقر الدم الانحلالي غير الكروي ، والخلل العصبي التدريجي ، والموت في مرحلة الطفولة. كان لدى الأخوين المجريين المتأثرين اللذين درسناهما أقل من 3٪ من نشاط TPI وزيادة تركيز فوسفات ثنائي هيدروكسي أسيتون (DHAP) بشكل كبير (30-50 ضعفًا) في كريات الدم الحمراء.

تم استخدام المفهوم الراسخ لنظرية التحكم في التمثيل الغذائي لاختبار مساهمة TPI وبعض الإنزيمات ذات الصلة في التحكم في جزء ذي صلة من مسار التحلل في الخلايا الطبيعية والناقصة. مؤشرات الانحراف ،ده ي = (Δي/ Δه)ه ص /ي r ، التي تعطي تقديرًا جيدًا لمعاملات التحكم في التدفق باستخدام تغيير واحد كبير في نشاط الإنزيم ، تم تحديدها من التدفقات في غياب ووجود الإنزيمات الخارجية. وجدنا أن PFK والألدولاز هما الإنزيمات التي تتحكم في الغالب في التدفق ، ومع ذلك ، فإن القيم الكمية تعتمد بشكل كبير على الرقم الهيدروجيني:ده ي القيم هي 0.85 و 0.14 عند الأس الهيدروجيني 8.0 و 0.33 و 0.67 عند الرقم الهيدروجيني 7.2 للألدولاز و PFK ، على التوالي. لا يبدو أن معدلات التدفق ولا قدرات الإنزيمات تختلف اختلافًا كبيرًا في الخلايا الطبيعية والخلايا التي تعاني من نقص TPI.

هناك تباين بين مستويات DHAP وأنشطة TPI في الخلايا الناقصة. على عكس البيانات التجريبية ، تتنبأ الحسابات النظرية بارتفاع مستوى DHAP عند أقل من 0.1٪ من القيمة الطبيعية لنشاط TPI. اقترحت عدة احتمالات فشل في تفسير هذا التناقض. تم إثبات ارتباطات محددة من الإنزيمات المحللة للجلوكوز لبروتينات غشاء النطاق 3 مع ما يصاحب ذلك من تعطيل. نقترح أن تكون التجزئة الدقيقة لـ TPI التي يمكن أن تقلل من نشاط الأيزوميراز المنخفض للخلايا الناقصة مسؤولة عن مستوى DHAP المرتفع.


قاعدة بيانات الأمراض النادرة

تتقدم NORD بامتنان إلى Barry Ganetzky ، دكتوراه ، أستاذ علم الوراثة والعلوم الطبية ، أستاذ Steenbock للعلوم البيولوجية ، جامعة ويسكونسن ، للمساعدة في إنشاء هذا التقرير.

مرادف عوز ثلاثي فوسفات ايزوميراز

التقسيمات الفرعية لنقص ثلاثي فوسفات ايزوميراز

مناقشة عامة

يعد نقص إنزيم ثلاثي الفوسفات إيزوميراز (TPI) اضطرابًا وراثيًا متعدد الأنظمة نادرًا. يتميز بنقص أو انخفاض نشاط إنزيم إيزوميراز ثلاثي فوسفات ، وهو إنزيم ضروري لتفكيك (استقلاب) بعض السكريات في الجسم. يعاني الأفراد المصابون من انخفاض مستويات خلايا الدم الحمراء المنتشرة بسبب التدمير المبكر لخلايا الدم الحمراء (فقر الدم الانحلالي) والأعراض العصبية الشديدة والمتفاقمة. تختلف الأعراض المحددة من حالة إلى أخرى. الإعاقة الذهنية هي نتيجة متغيرة. قد تظهر أعراض إضافية بما في ذلك مرض عضلة القلب (اعتلال عضلة القلب) وقابلية الإصابة بالعدوى المزمنة. عادة ما يصاب الأفراد المصابون بمضاعفات تهدد الحياة في وقت مبكر أثناء الطفولة. يُورث نقص TPI كصفة جسمية متنحية.

علامات وأعراض أمبير

تختلف أعراض نقص TPI من حالة إلى أخرى. يتميز الاضطراب بفقر الدم الانحلالي والنتائج العصبية التقدمية. يحدث فقر الدم الانحلالي قبل الولادة (حديثي الولادة) في نصف الحالات تقريبًا.

فقر الدم الانحلالي هو حالة تتميز بانخفاض مستويات خلايا الدم الحمراء (كرات الدم الحمراء) التي تحدث بسبب تدمير خلايا الدم الحمراء قبل الأوان ولا يمكن لنخاع العظام تعويض الخسارة. قد يسبب فقر الدم الانحلالي التعب والدوار واصفرار الجلد وبياض العينين (اليرقان) وشحوب لون الجلد وصعوبة التنفس.

تشمل الأعراض الإضافية المرتبطة بنقص TPI زيادة التعرض للعدوى وتضخم الطحال بشكل غير طبيعي (تضخم الطحال) وصعوبة التنفس بسبب شلل العضلات التي تفصل بين المعدة وتجويف الصدر (الحجاب الحاجز) وأمراض عضلة القلب (اعتلال عضلة القلب).

في معظم الحالات ، تحدث المضاعفات التي تهدد الحياة أثناء الطفولة مثل فشل الجهاز التنفسي أو القلب (القلب). ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن البالغين الذين يعانون من نقص TPI مع أعراض أقل حدة.

تظهر الأعراض العصبية التقدمية عند الرضع الذين يعانون من نقص TPI عادة بين 6 و 30 شهرًا من العمر. تشمل هذه الأعراض تضاؤل ​​التوتر العضلي (نقص التوتر) ، والضعف ، والهزال العضلي أو التنكس (الضمور) ، ونقص ردود الأوتار العميقة ، والتشنجات العضلية اللاإرادية (التشنج) التي تؤدي إلى حركات بطيئة وصلبة للساقين.

بعض الأفراد لا تظهر عليهم أي أعراض عصبية إضافية ولا يتأثر الذكاء. في حالات أخرى ، تحدث الإعاقة الذهنية جنبًا إلى جنب مع الهزات وخلل التوتر العضلي. خلل التوتر العضلي هو اسم لمجموعة من اضطرابات الحركة التي تتميز عمومًا بانقباضات عضلية لا إرادية تدفع الجسم إلى حركات وأوضاع غير طبيعية ، وأحيانًا مؤلمة.

الأسباب

يُورث نقص TPI كصفة جسمية متنحية. يتم تحديد الأمراض الوراثية من خلال جينين ، أحدهما من الأب والآخر من الأم.

تحدث الاضطرابات الوراثية المتنحية عندما يرث الفرد نسختين من جين غير طبيعي لنفس الصفة ، واحدة من كل والد. إذا تلقى الفرد جينًا طبيعيًا واحدًا وجينًا واحدًا للمرض ، فسيكون الشخص حاملًا للمرض ولكن عادةً لن تظهر عليه الأعراض. يبلغ خطر انتقال الجين المعيب عن طريق الوالدين الحاملين لطفل مصاب وإنجاب طفل مصاب 25٪ مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثل الوالدين هو 50٪ مع كل حمل. إن فرصة حصول الطفل على جينات طبيعية من كلا الوالدين وأن يكون طبيعيًا وراثيًا لهذه السمة المعينة هي 25٪. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.

يحمل جميع الأفراد 4-5 جينات غير طبيعية. الآباء والأمهات الأقارب (الأقارب) لديهم فرصة أكبر من الآباء غير الأقرباء لأن يحمل كلاهما نفس الجين غير الطبيعي ، مما يزيد من خطر إنجاب أطفال مصابين باضطراب وراثي متنحي.

لقد قرر الباحثون أن نقص TPI يحدث بسبب اضطراب أو تغيرات (طفرات) في الجين الموجود على الذراع القصيرة للكروموسوم 12 (12p13). تحمل الكروموسومات الموجودة في نواة الخلايا البشرية المعلومات الجينية لكل فرد. تم ترقيم أزواج الكروموسومات البشرية من 1 إلى 22 ، وزوج 23 إضافيًا من الكروموسومات الجنسية التي تشتمل على كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد في الذكور واثنين من كروموسومات X في الإناث. لكل كروموسوم ذراع قصير محدد & # 8220p & # 8221 وذراع طويل محدد & # 8220q & # 8221. تنقسم الكروموسومات أيضًا إلى عدة نطاقات مرقمة. على سبيل المثال ، يشير & # 8220 كروموسوم 11p13 & # 8221 إلى النطاق 13 على الذراع القصير للكروموسوم 11. تحدد النطاقات المرقمة موقع آلاف الجينات الموجودة في كل كروموسوم.

السكان المتضررين

يؤثر نقص TPI على الذكور والإناث بأعداد متساوية. تم الإبلاغ عن ما يقرب من 30 إلى 50 حالة في الأدبيات الطبية منذ الوصف الأولي للاضطراب في عام 1965.

الاضطرابات ذات الصلة

يمكن أن تتشابه أعراض الاضطرابات التالية مع أعراض نقص TPI. قد تكون المقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي.

عوز الخلية الحمراء بيروفات كيناز هو اضطراب دم وراثي يتميز بنقص إنزيم بيروفات كيناز. قد تشمل النتائج الجسدية المرتبطة بالاضطراب انخفاض مستويات الهيموجلوبولين الحامل للأكسجين في الدم بسبب التدمير المبكر لخلايا الدم الحمراء (فقر الدم الانحلالي) بشكل غير طبيعي في مستويات البيليروبين في الدم (فرط بيليروبين الدم) تضخم غير طبيعي في الطحال (تضخم الطحال) و / أو تشوهات أخرى. يُورث نقص بيروفات كيناز كصفة وراثية وراثية متنحية. وهي واحدة من مجموعة من الأمراض المعروفة باسم فقر الدم الانحلالي الوراثي غير الكروي. يشير مصطلح Nonspherocytic إلى حقيقة أن خلايا الدم الحمراء لا تتخذ شكلاً كرويًا ، كما هو الحال مع بعض اضطرابات الدم. (لمزيد من المعلومات حول هذا الاضطراب ، اختر & # 8220pyruvate kinase deficiency & # 8221 كمصطلح البحث في قاعدة بيانات الأمراض النادرة.)

يعد عوز كيناز فسفوغليسيرات هو اضطراب استقلابي وراثي نادر للغاية يتميز بنقص إنزيم فوسفوجليسيرات كيناز. هذا الإنزيم ضروري لتفكيك الجليكوجين ، مما يؤدي إلى إطلاق الطاقة. قد تشمل الأعراض والنتائج المرتبطة بالاضطراب مستويات منخفضة من خلايا الدم الحمراء المنتشرة (فقر الدم الانحلالي) درجات متفاوتة من التخلف العقلي وتغيير سريع للعواطف (قابلية عاطفية) وضعف القدرة على التواصل من خلال و / أو فهم الكلام أو الكتابة (فقدان القدرة على الكلام). - ألم أو تصلب أو تقلصات في الطحال (تضخم الطحال) و / أو شلل في جانب واحد من الجسم (شلل نصفي). في معظم الحالات ، يُورث نقص فوسفوجليسيرات كيناز كصفة مرتبطة بالكروموسوم X. في مثل هذه الحالات ، يظهر الاضطراب بشكل كامل في الذكور فقط ، ولكن بعض الإناث اللائي يحملن نسخة واحدة من جين المرض (الزيجوت المتغاير) قد يكون لديهن فقر الدم الانحلالي. (لمزيد من المعلومات حول هذا الاضطراب ، اختر & # 8220phosphoglycerate kinase deficiency & # 8221 كمصطلح البحث في قاعدة بيانات الأمراض النادرة.)

تشخبص

يُشتبه في تشخيص نقص TPI بناءً على تقييم سريري شامل ، وتاريخ مفصل للمريض ، وتحديد النتائج المميزة. يمكن تأكيد التشخيص عن طريق الاختبار الجيني الجزيئي الذي يحدد الطفرة الجينية المميزة المرتبطة بنقص TPI.

التشخيص قبل الولادة ممكن عن طريق قياس نشاط إنزيم TPI في خلايا السائل الأمنيوسي وخلايا دم الجنين. تم أيضًا استخدام إجراء يُعرف باسم أخذ عينات الزغابات المشيمية (CVS) للتشخيص السابق للولادة. يتضمن هذا الإجراء إزالة ودراسة عينات الأنسجة من المشيمة.

العلاجات القياسية

لا يوجد علاج محدد لنقص TPI. يتم توجيه العلاج نحو الأعراض المحددة التي تظهر في كل فرد. قد يتطلب العلاج جهودًا منسقة لفريق من المتخصصين. قد يحتاج أطباء الأطفال وأطباء القلب وأطباء الأعصاب وغيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية إلى التخطيط بشكل منهجي وشامل لعلاج الطفل.

قد تشمل العلاجات المحددة عمليات نقل الدم لعلاج فقر الدم الانحلالي أثناء نوبات تدمير خلايا الدم الحمراء (انحلال الدم) والتهوية المساعدة لعلاج شلل الحجاب الحاجز. قد تكون الاستشارة الوراثية مفيدة للأفراد المصابين وأسرهم. العلاج الآخر هو عرضي وداعم.

العلاجات التحقيقية

البحث جاري لدراسة خيارات العلاج المختلفة للأفراد الذين يعانون من نقص TPI. تشمل خيارات العلاج هذه العلاج ببدائل الإنزيم وزرع نخاع العظم.

المعلومات الخاصة بالتجارب السريرية الحالية منشورة على الإنترنت في www.clinicaltrials.gov. يتم نشر جميع الدراسات التي تتلقى تمويلًا من الحكومة الأمريكية ، وبعضها مدعوم من قبل الصناعة الخاصة ، على موقع الويب هذا الحكومي.

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي يتم إجراؤها في المركز الطبي للمعاهد الوطنية للصحة في بيثيسدا ، ماريلاند ، اتصل بمكتب تجنيد المرضى في المعاهد الوطنية للصحة:

Tollfree: (800) 411-1222
الهاتف النصي: (866) 411-1010
البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي ترعاها مصادر خاصة ، اتصل بـ:
www.centerwatch.com

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي أجريت في أوروبا ، اتصل بـ:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

المنظمات الداعمة

    • صندوق بريد 8126
    • Gaithersburg، MD 20898-8126
    • الهاتف: (301) 251-4925
    • الهاتف المجاني: (888) 205-2311
    • الموقع: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • 1550 كريستال دكتور ، جناح 1300
    • أرلينغتون ، فيرجينيا 22202 الولايات المتحدة الأمريكية
    • الهاتف: (888) 663-4637
    • الموقع: http://www.marchofdimes.org
    • وحدة 11-12 جوينفرو
    • حديقة التكنولوجيا ، طريق كروسنيويد
    • ريكسهام ، ويلز LL13 7YP المملكة المتحدة
    • هاتف: 0124420758108452412173
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: https://www.metabolicsupportuk.org/
    • ص. ب 5801
    • Bethesda، MD 20824
    • الهاتف: (301) 496-5751
    • الرقم المجاني: (800) 352-9424
    • الموقع: http://www.ninds.nih.gov/
    • 1825 K Street NW، Suite 1200
    • واشنطن العاصمة 20006
    • هاتف: (202) 534-3700
    • الرقم المجاني: 5255 433 (800)
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: http://www.thearc.org

    مراجع

    الكتب المدرسية
    بيرمان ري ، كليغمان آر إم ، جنسون إتش بي ، محرران. كتاب نيلسون لطب الأطفال. 17 الطبعة. فيلادلفيا ، بنسلفانيا: إلسفير سوندرز 2005: 1636.

    Rimoin D ، و Connor JM ، و Pyeritz RP ، و Korf BR ، و eds. مبادئ Emory و Rimoin وممارسات علم الوراثة الطبية. الطبعة الرابعة. نيويورك ، نيويورك: تشرشل ليفينجستون 2002: 1909.

    Scriver CR ، Beaudet AL ، Sly WS ، وآخرون ، محرران. الأساس الجزيئي الأيضي للأمراض الوراثية. الطبعة الثامنة. نيويورك ، نيويورك: شركات McGraw-Hill 2001: 4647-8.

    مقالات صحفية
    ضاع جينيرر ، جي بي ، كريبر ، آر إيه ، جانيتسكي ، ب. ، طفرة ذبابة الفاكهة في إيزوميراز ثلاثي الفوسفات ، تسبب الشلل ، والتنكس العصبي ، والموت المبكر. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 2006103: 14987-93.

    Olah J ، Orosz F ، Puskas LG ، et al. ، نقص إنزيم ثلاثي الفوسفات إيزوميراز: عواقب طفرة موروثة في الرنا المرسال ، البروتين ومستويات التمثيل الغذائي. Biochem J. 2005392: 675-83.

    ويلمشورست جم ، وايز جي إيه ، بولارد دينار ، أوفرييه را. اعتلال عصبي عصبي مزمن مع نقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات. بيدياتر نيورول. 200430: 146-8.

    Olah J ، Orosz F ، Keseru GM ، et al. ، نقص ثلاثي الفوسفات: مرض خلل في الأعصاب. شركة Biochem Soc Trans. 200230: 30-8.

    شنايدر أس. نقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات: وجهات نظر تاريخية وجوانب جزيئية. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 200013: 119-40.

    Orosz F، Vertessy BG، Hollan S، Horanvi، Ovadi J. Triosephosphate isomerase deficiency: التوقعات والحقائق. J ثور بيول. 1996182: 437-47.

    Arya R ، Lalloz MR ، Nicolaides KH ، Bellingham AJ ، Layton DM. التشخيص قبل الولادة لنقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات. دم. 199687: 4507-9.

    Schneider AS ، Valentine WN ، Hattori M ، Heins HL Jr. فقر الدم الانحلالي الوراثي مع نقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات. إن إنجل جي ميد. 1965272: 229.

    إنترنت
    الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM). جامعة جونز هوبكنز. ثلاثي فوسفات أيزوميراز 1 TPI1. رقم الإدخال: 190450. آخر تعديل 13/06/2014. متاح على: http://omim.org/entry/190450 تم الوصول إليه في 14 مايو 2015.

    سنوات نشرت

    المعلومات الموجودة في قاعدة بيانات NORD & rsquos للأمراض النادرة هي للأغراض التعليمية فقط وليس الغرض منها أن تحل محل نصيحة الطبيب أو غيره من المتخصصين الطبيين المؤهلين.

    محتوى موقع الويب وقواعد البيانات الخاصة بالمنظمة الوطنية للاضطرابات النادرة (NORD) محمي بحقوق الطبع والنشر ولا يجوز إعادة إنتاجه أو نسخه أو تنزيله أو نشره بأي شكل من الأشكال لأي غرض تجاري أو عام ، دون إذن وموافقة كتابية مسبقة من NORD . يمكن للأفراد طباعة نسخة ورقية واحدة من مرض فردي للاستخدام الشخصي ، بشرط أن يكون المحتوى غير معدل ويتضمن حقوق النشر الخاصة بـ NORD & rsquos.

    المنظمة الوطنية للاضطرابات النادرة (NORD)
    55 Kenosia Ave.، Danbury CT 06810 & bull (203) 744-0100


    إنزيمات خلايا الدم الحمراء

    Xylina T. Gregg، Josef T. Prchal، in Hematology (Seventh Edition)، 2018

    عوز إيزوميراز ثلاثي الفوسفات

    يحفز إيزوميراز ثلاثي الفوسفات (TPI) التحويل البيني القابل للانعكاس لأيزومرات ثلاثي الفوسفات وثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات وغليسيرالديهيد 3-فوسفات. نقص TPI هو اضطراب وراثي جسمي متنحي نادر يتميز بفقر الدم الانحلالي المزمن ، وزيادة التعرض للعدوى البكتيرية ، واعتلال عضلة القلب والأمراض العصبية العضلية التقدمية. قد يحدث أيضًا اليرقان الوليدي. من المحتمل أن يكون سبب المرض العصبي العضلي هو تكوين مجاميع بروتينية سامة من البروتينات السكرية التي تتكون من المنتجات الثانوية المرتفعة من فوسفات ثنائي هيدروكسي أسيتون.

    تم الإبلاغ عن ما يقرب من 40 مريضًا يعانون من العديد من الطفرات المختلفة ، ومع ذلك ، فإن معظم المرضى لديهم نفس الطفرة وينحدرون من سلف بريطاني / فرنسي مشترك منذ حوالي 1000 عام. لا يوجد علاج فعال ويموت معظم المرضى في مرحلة الطفولة ، على الرغم من وجود استثناءات نادرة.


    حالة سريرية

    وُلد البروبان عند الأوان بعد حمل غير معقد لأم حمولة 1. كان وزنها عند الولادة 3409 جم. تم تشخيصها بأنها مصابة بتضخم الكبد وفقر الدم الانحلالي غير الكروي واليرقان الذي يتطلب العلاج بالضوء في وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة. لقد عانت من أول أزمة انحلالي لها تتطلب نقل الدم في عمر 4 أشهر. كانت خزعة النخاع العظمي عند عمر 5 أشهر متسقة مع فقر الدم الخلقي الناتج عن خلل الحمر. كان نموها وتطورها طبيعيين. في سن 13 شهرًا ، تم إدخالها إلى المستشفى بسبب التهاب رئوي وفشل تنفسي يتطلب التنبيب. لوحظ تأخر في النمو الحركي ، والذي ساء أثناء مرضها الحاد. أدت التجارب المتعددة الفاشلة في نزع الأنبوب إلى وضع فغر القصبة الهوائية. كشف الفحص البدني أثناء هذا القبول عن وجود طفل تفاعلي في حالة تأهب يمكنه الوصول إلى الأشياء والإمساك بها والجلوس دون مساعدة ، ولكن لا يمكنه السحب إلى الحامل (الشكل 1 أ). لوحظ ضعف منتشر في العضلات وتوتر متزايد في جميع الأطراف ، أقل من الجزء العلوي ، مع ردود فعل الأوتار العميقة الطبيعية. كانت التقييمات المختبرية الأولية بما في ذلك تعداد الدم الكامل ، ولوحة التمثيل الغذائي الشاملة ، ودراسات الغدة الدرقية ، ومستوى فوسفوكيناز الكرياتين في الدم ، وتوكسين البوتولينوم ، والكارنيتين ، وتحليل السائل الدماغي النخاعي طبيعية. كانت مزارع الدم والبول و CSF سلبية للعدوى. كان التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ والعمود الفقري طبيعيين. كان تقييم الاضطراب العصبي العضلي الأولي سلبيًا ، بما في ذلك دراسات تخطيط كهربية العضل الطبيعي ودراسات التوصيل العصبي ، وخزعة العضلات ، واختبار تنسيلون ، واختبار DMPK ثلاثي النوكليوتيد المتكرر لحثل التوتر العضلي الخلقي. ظل مريضنا معتمداً على جهاز التنفس الصناعي ، وشهد تطورًا بطيئًا في ضعف الحركة وتأخر النمو. في سن 4 سنوات ، كشف الفحص البدني عن وجود تضخم في الرأس وضعف في الوجه بما في ذلك تدلي الجفون والرأرأة والتشنج في الأطراف العلوية والسفلية. وقد لوحظ ضعف منتشر تدريجي للعضلات مع تأثر العضلات القريبة بشكل أكثر حدة ، وتم ملاحظة ردود فعل الأوتار العميقة في الأطراف العلوية وغيابها ، ورعشة فعلية في الأطراف العلوية. تقييم إضافي بما في ذلك SMA اختبار الجينات ، تحليل البول الأحماض الأمينية العضوية والبلازما ، مرض كانافان ، مرض كينيدي ، وأمراض التخزين الليزوزومية كانت سلبية. كان التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ متكررًا بشكل طبيعي ماعدا التقاء الجبهي ولوحظ وجود تضخم في الجمجمة بسبب تكوين الدم خارج النخاع. في سن العشرين ، أصيب مريضنا بالخزل الرباعي مع نقص التوتر العام ، وضمور العضلات ، وفقدان انعكاسات الأوتار العميقة في الأطراف العلوية والسفلية ، ويستخدم كرسيًا متحركًا للتنقل (الشكل 1 ، D و E). أدى ضعف الوجه التدريجي إلى عسر الكلام وعسر البلع وتحزُّم اللسان. تعاني من انحلال دم خفيف مزمن يتفاقم بسبب المرض الحاد. تجاوزت مظاهر المرض الجسدي الإعاقة الذهنية ، مع تشخيص إعاقة ذهنية معتدلة في سن 19. للمريض شقيقان غير مصابين ، أخ وأخت سليمين.

    (أ) في عمر 12 شهرًا ، يجلس الطفل بدون دعم ، ولا يستطيع الوقوف في موقف ، ويلاحظ زيادة النغمة في الأطراف السفلية. (ب ، ج) في سن 3 سنوات ، يكون الطفل يعتمد على جهاز التنفس الصناعي والكراسي المتحركة مع ضعف عضلي تدريجي يشمل العضلات القريبة بشكل تفضيلي. (د ، هـ) في سن 12-18 عامًا ، يظل الطفل متفاعلًا مع الخزل الرباعي ، ونقص التوتر المنتشر ، وضعف الوجه الثنائي ، وهزال العضلات في جميع الأطراف ، وتقلصات الأطراف العلوية. لاحظ كبر الرأس الثانوي لتكوين الدم خارج النخاع.


    4 المواد والطرق

    4.1 توليد الفئران TPII le170Val / Ile170Val

    لإنشاء ناقل لطفرات الماوس الموجهة بالموقع TPI1، النوع البري TPI1 تم تضخيم الموضع المكون من الحمض النووي الجيني C57BL / 6J PCR واستنساخه في شكل بكتريا قولونية العمود الفقري (pTretight2 ، Addgene 19407). تم استخدام طفرات PCR لتحوير الكودون 170 (ATT ، ترميز isoleucine) في exon 5 إلى GTT ، لترميز valine. ثم ، يحيط بـ loxP PGKneobpA تم إدخال الكاسيت في نديأنا موقع TPI1 intron 4. تم هضم المتجه النهائي باستخدام سالانا و لاأنا لفصل موضع TPI للماوس عن العمود الفقري للمتجه ، وتحويله إلى خط الخلايا الجذعية الجنينية الهجين 129 × C57BL / 6J G4. تم تحديد خط خلية واحد مقاوم للنيومايسين (2G5) لديه تكامل على TPI1 locus وتستخدم لإنشاء فأر خيالي. باختصار ، تم توسيع خط الخلية وحقنها في الكيسات الأريمية وزرعها. تم عبور الوهم الذي تم الحصول عليه مع خط الماوس C57BL / 6J الذي يعبر عن إعادة التركيب الكيميائي لإزالة شريط اختيار النيومايسين. تم اختبار زملاء الفضلات F1 للاستئصال الصحيح لـ NEO + علامة بواسطة PCR وإعادة التسلسل للتحقق من أنه تم الاحتفاظ فقط بالطفرة في exon 5 وموقع loxP واحد في intron 4. تم تهجين هذا الخط بعد ذلك إلى خط الماوس C57BL / 6J لمدة تسعة أجيال.

    4.2 فحوصات نشاط TPI

    تم تحديد نشاط TPI باستخدام مقايسة طيفية كما هو موضح سابقًا. تم إجراء القياسات 29 ، 38 عند 2-3 تركيزات بروتين مختلفة لكل محلول نسيج وتكررت بشكل مستقل ثلاث مرات مع أنسجة تم تشريحها حديثًا من ذكور فئران عمرها 20 أسبوعًا. تم قياس خسارة NADH باستخدام قارئ لوحة Tecan M1000 PRO. تم حساب نشاط TPI عند نقطة معدل التفاعل الأقصى وتم تطبيعه إلى نشاط الخلفية الخالي من المحللات.

    4.3 النشاف الغربي

    تم تحضير محلول البروتين من أنسجة تم تشريحها من فئران ذكور عمرها 20 أسبوعًا وتم إجراء بقع غربية باستخدام مصل TPI متعدد النسيلة (1: 5000). 39

    4.4 قياسات الركيزة

    مباشرة بعد التشريح ، تم تجميد أنسجة فئران عمرها 20 أسبوعًا في نيتروجين سائل وتخزينها عند درجة حرارة -80 درجة مئوية. تم طحن الأنسجة إلى مسحوق ناعم فوق النيتروجين السائل واستخلاصها في مزيج من الكلوروفورم والميثانول والماء بنسبة 40:40:20 مع 0.1 مولار من حمض الفورميك ، كما هو موضح سابقًا. 40

    تم تحليل العينات بواسطة مقياس الطيف الكتلي الترادفي على نظام كروماتوجرافي سائل Agilent 1290 مقترن بمطياف الكتلة الثلاثي Agilent 6470 رباعي الأقطاب. استندت طريقة LC-MS / MS المستخدمة إلى قاعدة بيانات Agilent Metabolomics dMRM والطريقة باستخدام كروماتوغرافيا مختصرة. تم حل المركبات على عمود C18 (Zorbax RRHD Extend-C18 ، 2.1 × 100 مم ، 1.8 ميكرومتر Agilent) مع المخزن المؤقت المحمول A1 (3 ٪ ميثانول ، 10 ملي ثلاثي أمين ثلاثي أمين ، 15 ملي حمض أسيتيك) ، محلول مؤقت متنقل B1 (10 ملي مولار ثلاثي أمين) ، 15 ملي حمض أسيتيك ، 97٪ أسيتونيتريل ، 3٪ ميثانول) ، ومخزن متحرك B2 (أسيتونيتريل) عن طريق شطف متدرج عند درجة حرارة عمود ثابتة تبلغ 35 درجة مئوية. بدأ برنامج التدرج بنسبة 100٪ A ومعدل تدفق 0.35 مل / دقيقة. تمت زيادة الجزء العضوي (B) إلى 20٪ من 2 إلى 5 دقائق وإلى 45٪ من 5 إلى 10 دقائق. تبع ذلك غسل لمدة دقيقتين بنسبة 99٪ B1 وغسيل لمدة 3 دقائق بنسبة 99٪ B2 (1 مل / دقيقة) قبل العودة إلى ظروف المخزن المؤقت الأولي للموازنة بمعدل تدفق قدره 0.6 مل / دقيقة لمدة دقيقة واحدة وعند معدل التدفق 0.35 مل / دقيقة لمدة دقيقتين ، مما ينتج عنه وقت تشغيل إجمالي قدره 18 دقيقة. تم قياس المستقلبات عن طريق المعايرة الخارجية (Sigma-Aldrich 37442 ، G5251).

    4.5 الشاشة المظهرية

    تم تحليل مجموعة مكونة من 60 فأرًا ظاهريًا في عيادة الماوس الألمانية (GMC) في خطي أنابيب معياريين للتنميط الظاهري الأولي المنتظم كما هو موضح سابقًا ، 30 ، 41 مع استخدام 15 فأرًا لكل مجموعة لكل اختبار (أعداد متساوية من الذكور والإناث ، والمتحولة. والحيوانات البرية). تمت مطابقة عمر جميع الحيوانات في غضون أسبوعين من بعضها البعض وتراوحت من 63 إلى 131 يومًا في وقت الاختبار. تمت الموافقة على جميع الاختبارات التي تم إجراؤها من قبل السلطة المسؤولة في المملكة المتحدة ، وكذلك حكومات المقاطعات في برلين وأعلى بافاريا ، ألمانيا ، على التوالي.

    تمت الموافقة على جميع المبادئ التوجيهية المؤسسية والوطنية لرعاية واستخدام حيوانات المختبر من قبل السلطة المسؤولة في المملكة المتحدة ، وكذلك حكومات المقاطعات في برلين وأعلى بافاريا ، ألمانيا.

    لا تحتوي هذه المخطوطة على دراسات مع أشخاص أجراها أي من المؤلفين.


    نقص إيزوميراز ثلاثي الفوسفات - علم الأحياء

    يتم استخدام علامة الرقم (#) مع هذا الإدخال لأن نقص إيزوميراز ثلاثي فوسفات (TPID) ناتج عن طفرة متجانسة الزيجوت أو متغايرة الزيجوت المركبة في جين TPI1 (190450) على الكروموسوم 12p13.

    ▼ وصف

    عوز إيزوميراز ثلاثي الفوسفات (TPID) هو اضطراب جسمي متنحي متعدد الأنظمة يتميز بفقر الدم الانحلالي الخلقي ، والخلل العصبي العضلي التدريجي الذي يبدأ في الطفولة المبكرة. يموت العديد من المرضى بسبب فشل الجهاز التنفسي في مرحلة الطفولة. المتلازمة العصبية متغيرة ، ولكنها عادة ما تشمل ضعف الخلايا العصبية الحركية السفلية مع نقص التوتر ، وضعف العضلات وضمورها ، ونقص المنعكسات. قد يُظهر بعض المرضى علامات إضافية مثل الموقف المضطرب و / أو التشنج. تظهر الدراسات المختبرية تراكمًا داخل الخلايا لفوسفات ثنائي هيدروكسي أسيتون (DHAP) ، خاصة في خلايا الدم الحمراء (ملخص بواسطة Fermo et al. ، 2010).

    ▼ المظاهر السريرية

    تم العثور على شكل من أشكال فقر الدم الانحلالي غير الكروي من النوع الثاني من داتشي (لا يتم تصحيح التحلل الذاتي في المختبر عن طريق الجلوكوز المضاف) لديه نقص في إيزوميراز ثلاثي فوسفات الخلايا الحمراء (شنايدر وآخرون ، 1965). لوحظ ارتباط مع العدوى المتكررة ، التي تسبب الوفاة لدى البعض ، واضطراب عصبي تدريجي يتميز بالتشنج. أظهرت متجانسات الزيجوت 6٪ من نشاط TPI الطبيعي في الخلايا الحمراء و 20٪ في الخلايا البيضاء. أظهرت الزيجوتات غير المتجانسة حوالي 50٪. شنايدر وآخرون. أثار (1965) "الاحتمال المثير للاهتمام أن الانخفاض الملحوظ في إيزوميراز ثلاثي فوسفات الكريات البيض يؤدي وظيفيًا إلى إعاقة نشاط هذه الخلايا."

    كلاي وآخرون. (1982) أبلغت عن فتاة تبلغ من العمر 12 عامًا ماتت بسبب نقص TPI. من الناحية السريرية ، كانت تعاني من تأخر في النمو والحركة وضعف عضلي ، يليه اختلال وظيفي في المخيخ والتشنج مع فرط المنعكسات. أظهر علم الأمراض العصبية أجسام الخلايا الهيالينية والأجسام الشبه الكروية المحورية في منطقة ما تحت المهاد والقشرة المخيخية ، وفقدانًا عصبيًا شديدًا في نوى المسنن والزيتون ، وفقدان جزئي لخلايا بوركينجي المخيخية (ضمور مخيخي olivocerebellar).

    روزا وآخرون. (1985) اكتشف 7 زيجوتات متماثلة الزيجوت لنقص TPI في 5 عائلات غير مرتبطة. أظهروا جميعًا فقر الدم الانحلالي ، الذي ظهر بعد الولادة بفترة وجيزة ، وأعراضًا عصبية عضلية مترقية.

    استطلاع وآخرون. (1985) reported a Bulgarian sister and brother with TPI deficiency. The patients, aged 7 and 4 years at the time of the report, developed hemolytic anemia in early infancy, followed by a progressive neuromuscular syndrome beginning at about age 2 years. They were easily fatigued and had muscle weakness and progressive gait abnormalities resulting in a loss of independent ambulation after a few years. The girl had a scissoring gait, areflexia of the legs, and extensor plantar responses, as well as generalized hypotonia, muscle atrophy, intention tremor, and jerky movements of the proximal muscles. The boy was unable to walk, even with support, and showed upper limb weakness, dystonic posturing of the hands, intention tremor, and abnormal jerks of the proximal arms and legs. Both had pallor of the optic discs. EMG in both patients suggested anterior horn cell impairment. Intelligence was preserved. Laboratory studies showed significantly decreased TPI activity.

    Bellingham et al. (1989) reported a family in which a child with triosephosphate isomerase deficiency died at the age of 13 months because of early central nervous system degeneration and cardiac failure. Death usually occurs in this disorder before the age of 15 years.

    Eber et al. (1991) described the disorder in an 8-year-old Turkish girl who had chronic hemolytic anemia, myopathy, and developmental retardation since early infancy. The concentration of enzyme substrate dihydroxyacetone phosphate (DHAP) was elevated. They concluded that low TPI activity leads to a metabolic block of the glycolytic pathway and hence to a generalized impairment of cellular energy supply. They referred to the variant as TPI Hamm for the city where the child was hospitalized. Accelerated enzyme deamidation, the first step in the normal catabolism of TPI during aging of the erythrocyte, was a characteristic of this variant and was apparently responsible for the altered electrophoretic pattern.

    Hollan et al. (1993) and Chang et al. (1993) reported a Hungarian family in which 2 brothers had TPI deficiency. The older brother, a 23-year-old amateur wrestler, had congenital hemolytic anemia but no neurologic symptoms, whereas his 13-year-old brother had congenital hemolytic anemia and hyperkinetic torsion dyskinesia. Both had less than 10% TPI activity and a greatly increased DHAP level in their red blood cells. Their TPI had a slow electrophoretic mobility and was heat unstable. Both parents and a third brother were healthy heterozygotes. The older brother represented a unique phenotype since all published homozygotes had severe neurologic alterations from infancy or early childhood except 1 infant who died at 11 months, probably too young for neurologic symptoms to be noted. Furthermore, in contrast to the 2 affected Hungarian brothers, all but 1 homozygote had died before the age of 6 years.

    Pekrun et al. (1995) reported a 2-year-old girl, born of consanguineous Turkish parents, with TPI deficiency. She presented with hemolytic anemia shortly after birth, and later developed neuromuscular problems, including progressive hypotonia and loss of reflexes. She had recurrent respiratory infections and developed respiratory failure requiring intermittent mechanical ventilation. TPI activity in red cells was reduced to about 20% of normal. Heat stability of the enzyme was strongly reduced concentration of the physiologic substrate, DHAP, was increased 20-fold due to the metabolic block. During a second pregnancy, examination of a cord blood sample obtained at 19 weeks' gestation showed that the infant was homozygous wildtype, and an unaffected, healthy newborn was delivered.

    Fermo et al. (2010) reported 2 unrelated children with TPI deficiency. The first was an Italian girl born of nonconsanguineous parents. The pregnancy was complicated by oligohydramnios and reduced fetal growth. At birth, she had jaundice and macrocytic anemia, eventually requiring blood transfusions. Neuromuscular complications, including hypotonia and severe difficulty breathing, occurred at 2 months of age. Brain MRI at 9 months showed cerebral atrophy with myelination defects. She had recurrent infections and progressive neuromuscular impairment, resulting in death from respiratory failure at age 6 years. The second child was a male infant born of unrelated parents of Turkish and English origin. Soon after birth he developed hemolytic anemia, jaundice, and respiratory distress. He later developed recurrent infections and showed decreased muscle tone with abnormal posturing he died from respiratory failure at age 10 weeks.

    Harris et al. (2020) reported a 20-year-old woman with TPID, the oldest reported individual with this disease. In infancy, she had hepatomegaly, nonspherocytic hemolytic anemia, and jaundice requiring phototherapy. She had her first hemolytic crisis at age 4 months, and a bone marrow biopsy at age 5 months showed congenital dyserythropoietic anemia. At age 13 months, she had pneumonia and respiratory failure leading to tracheostomy placement. She developed progressive motor weakness and developmental delay. At age 4 years, she had bifacial weakness with ptosis, nystagmus, macrocephaly, and spasticity. Brain MRI was normal except for bossing and macrocrania. At age 20 years, she had moderately impaired intellectual development, quadriparesis with generalized hypotonia, muscle atrophy, and loss of deep tendon reflexes. She required a wheelchair for mobility. She had chronic mild hemolysis exacerbated by acute illness.

    ▼ Diagnosis

    التشخيص قبل الولادة

    Bellingham et al. (1989) made a prenatal diagnosis of the heterozygous state by analysis of fetal red cells obtained by cordocentesis at 19 weeks' gestation. Bellingham et al. (1989) recognized that study of chorion villus biopsy material is a more satisfactory approach to prenatal diagnosis. Bellingham and Lestas (1990) suggested that there are reasons to be cautious about the use of enzyme activity in amniocytes or trophoblastic material because of the likelihood that nucleated cells will metabolize the marker material through the presence of an alternative enzyme. They suggested that reliance be placed on assay of red cells in the second trimester pending availability of DNA diagnosis.

    ▼ ميراث

    The transmission pattern of TPI deficiency in the families reported by Chang et al. (1993) was consistent with autosomal recessive inheritance.

    ▼ Molecular Genetics

    Daar et al. (1986) and Pekrun et al. (1995) identified homozygosity for a missense mutation in the TPI1 gene (E104D 190450.0001) in patients with triosephosphate isomerase deficiency.

    Arya et al. (1997) found that the E104D mutation accounted for 11 (79%) of 14 mutant alleles among 7 unrelated families of northern European origin with TPI deficiency. Haplotype analysis supported a founder effect.

    In 2 Hungarian brothers with TPI deficiency, Chang et al. (1993) and Orosz et al. (2001) identified compound heterozygous mutations in the TPI1 gene (F240L, 190450.0003 and E145X, 190450.0006).

    In 2 unrelated children with TPI deficiency, Fermo et al. (2010) identified compound heterozygous mutations in the TPI gene. Each patient carried the E104D mutation on 1 allele and a different mutation on the other allele (190450.0007 and 190450.0008).

    Harris et al. (2020) identified homozygosity for the E104D mutation in the TPI1 gene in a 20-year-old woman with TPID. The patient was the oldest reported individual with TPID.

    ▼ Clinical Management

    Ationu et al. (1999) noted that the metabolic defect of TPI deficiency can be corrected in vitro in deficient primary skeletal muscle myoblasts and lymphoblastoid cells cultured in the presence of exogenous TPI. They reported a trial of red cell transfusion for replacing enzyme in a 4-year-old child homozygous for the common glu104-to-asp (E104D) mutation. The patient had typical features of TPI deficiency, including chronic hemolytic anemia, and severe generalized muscle weakness with hypotonia and dystonia. TPI deficiency is the most severe of the red cell enzymopathies most reported patients die before 6 years of age. The data obtained in this trial showed a significant increase in lymphocyte TPI activity accompanied by a reduction of DHAP levels following red cell transfusion. The transient nature of the biochemical changes suggested that sustained reversal of the metabolic effects of TPI deficiency would require continuous delivery of active enzyme.

    ▼ Pathogenesis

    In a review of TPI deficiency, Orosz et al. (2006) noted that some evidence suggests that accumulated DHAP may decompose to form advanced glycation end products that are toxic to cells and/or that presence of the mutant protein may result in the formation of toxic protein aggregates both may result in neurodegeneration in addition to the enzymatic defect that primarily affects red cell survival.

    ▼ Population Genetics

    Mohrenweiser (1981) studied the frequency of enzyme deficiency variants in 675 newborn infants and about 200 adults. Seven children were observed with heterozygous TPI deficiency. In each case one parent was also an apparent heterozygote. In Germany, Eber et al. (1984) found a frequency of heterozygotes of 3.7 per 1000.

    Watanabe et al. (1996) reviewed briefly the frequency of the reduced TPI trait. Direct determination enzymatic activity in erythrocytes of unselected Caucasians and Japanese indicated that approximately 4.8 per 1,000 individuals had a level of TPI activity that was 50% of normal. The frequency of heterozygosity was estimated as 9 in 1,713 among Caucasians and 7 in 168 among African Americans. Genetic transmission of the trait was confirmed in all families. The high frequency of the presumptive deficiency allele is not consistent with the rarity of clinically identified TPI deficiency in humans and suggests, as has been reported in studies of TPI-deficient mice (Merkle and Pretsch, 1989), that complete TPI deficiency is an embryo-lethal condition.

    ▼ See Also:

    ▼ REFERENCES

    Arya, R., Lalloz, M. R. A., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Evidence for founder effect of the glu104-to-asp substitution and identification of new mutations in triosephosphate isomerase deficiency. همم. موتات. 10: 290-294, 1997. [PubMed: 9338582, related citations] [Full Text]

    Ationu, A., Humphries, A., Lalloz, M. R. A., Arya, R., Wild, B., Warrilow, J., Morgan, J., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Reversal of metabolic block in glycolysis by enzyme replacement in triosephosphate isomerase-deficient cells. Blood 94: 3193-3198, 1999. [PubMed: 10556207, related citations] [Full Text]

    Ationu, A., Humphries, A., Wild, B., Carr, T., Will, A., Arya, R., Layton, D. M. Towards enzyme-replacement treatment in triosephosphate isomerase deficiency. Lancet 353: 1155-1156, 1999. [PubMed: 10209987, related citations] [Full Text]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N., Williams, L. H. P., Nicolaides, K. H. Prenatal diagnosis of a red-cell enzymopathy: triose phosphate isomerase deficiency. Lancet 334: 419-421, 1989. Note: Originally Volume II. [PubMed: 2569601, related citations] [Full Text]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N. Prenatal diagnosis of triose phosphate isomerase deficiency. (Letter) Lancet 335: 230 only, 1990. [PubMed: 1967698, related citations] [Full Text]

    Chang, M.-L., Artymiuk, P. J., Wu, X., Hollan, S., Lammi, A., Maquat, L. E. Human triosephosphate isomerase deficiency resulting from mutation of phe-240. أكون. جيه هوم. جينيه. 52: 1260-1269, 1993. [PubMed: 8503454, related citations]

    Clay, S. A., Shore, N. A., Landing, B. H. Triosephosphate isomerase deficiency: a case report with neuropathological findings. أكون. J. Dis. Child. 136: 800-802, 1982. [PubMed: 7114003, related citations]

    Daar, I. O., Artymiuk, P. J., Phillips, D. C., Maquat, L. E. Human triose-phosphate isomerase deficiency: a single amino acid substitution results in a thermolabile enzyme. بروك. نات. أكاد. علوم. 83: 7903-7907, 1986. [PubMed: 2876430, related citations] [Full Text]

    Eber, S. W., Dunnwald, M., Heinemann, G., Hofstatter, T., Weinmann, H. M., Belohradsky, B. H. Prevalence of partial deficiency of red cell triosephosphate isomerase in Germany--a study of 3000 people. همم. جينيه. 67: 336-339, 1984. [PubMed: 6381286, related citations] [Full Text]

    Eber, S. W., Pekrun, A., Bardosi, A., Gahr, M., Krietsch, W. K. G., Kruger, J., Matthei, R., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: haemolytic anaemia, myopathy with altered mitochondria and mental retardation due to a new variant with accelerated enzyme catabolism and diminished specific activity. Europ. J. Pediat. 150: 761-766, 1991. [PubMed: 1959537, related citations] [Full Text]

    Fermo, E., Bianchi, P., Vercellati, C., Rees, D. C., Marcello, A. P., Barcellini, W., Zanella, A. Triose phosphate isomerase deficiency associated with two novel mutations in TPI gene. Europ. J. Haemat. 85: 170-173, 2010. [PubMed: 20374271, related citations] [Full Text]

    Harris, C., Nelson, B., Farber, D., Bickel, S., Huxol, H., Asamoah, A., Morton, R. Child neurology: triosephosphate isomerase deficiency. Neurology 95: e3448-e3451, 2020. [PubMed: 32873690, related citations] [Full Text]

    Hollan, S., Fujii, H., Hirono, A., Hirono, K., Karro, H., Miwa, S., Harsanyi, V., Gyodi, E., Inselt-Kovacs, M. Hereditary triosephosphate isomerase (TPI) deficiency: two severely affected brothers one with and one without neurological symptoms. همم. جينيه. 92: 486-490, 1993. [PubMed: 8244340, related citations] [Full Text]

    Merkle, S., Pretsch, W. Characterization of triosephosphate isomerase mutants with reduced enzyme activity in Mus musculus. Genetics 123: 837-844, 1989. [PubMed: 2693209, related citations]

    Mohrenweiser, H. W. Frequency of enzyme deficiency variants in erythrocytes of newborn infants. بروك. نات. أكاد. علوم. 78: 5046-5050, 1981. [PubMed: 6946452, related citations] [Full Text]

    Orosz, F., Olah, J., Alvarez, M., Keseru, G. M., Szabo, B., Wagner, G., Kovari, Z., Horanyi, M., Baroti, K., Martial, J. A., Hollan, S., Ovadi, J. Distinct behavior of mutant triosephosphate isomerase in hemolysate and in isolated form: molecular basis of enzyme deficiency. Blood 98: 3106-3112, 2001. [PubMed: 11698297, related citations] [Full Text]

    Orosz, F., Olah, J., Ovadi, J. Triosephosphate isomerase deficiency: facts and doubts. IUBMB Life 58: 703-715, 2006. [PubMed: 17424909, related citations] [Full Text]

    Pekrun, A., Neubauer, B. A., Eber, S. W., Lakomek, M., Seidel, H., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: biochemical and molecular genetic analysis for prenatal diagnosis. كلين. جينيه. 47: 175-179, 1995. [PubMed: 7628118, related citations] [Full Text]

    Poll-The, B. T., Aicardi, J., Girot, R., Rosa, R. Neurological findings in triosephosphate isomerase deficiency. آن. Neurol. 17: 439-443, 1985. [PubMed: 4004168, related citations] [Full Text]

    Rosa, R., Prehu, M.-O., Calvin, M.-C., Badoual, J., Alix, D., Girod, R. Hereditary triose phosphate isomerase deficiency: seven new homozygous cases. همم. جينيه. 71: 235-240, 1985. [PubMed: 4065896, related citations] [Full Text]

    Schneider, A. S., Valentine, W. N., Hattori, M., Heins, H. L., Jr. Hereditary hemolytic anemia with triosephosphate isomerase deficiency. New Eng. جيه ميد. 272: 229-235, 1965. [PubMed: 14242501, related citations] [Full Text]

    Vives-Corrons, J.-L., Rubinson-Skala, H., Mateo, M., Estella, J., Feliu, E., Dreyfus, J.-C. Triosephosphate isomerase deficiency with hemolytic anemia and severe neuromuscular disease: familial and biochemical studies of a case found in Spain. همم. جينيه. 42: 171-180, 1978. [PubMed: 669702, related citations] [Full Text]

    Watanabe, M., Zingg, B. C., Mohrenweiser, H. W. Molecular analysis of a series of alleles in humans with reduced activity at the triosephosphate isomerase locus. أكون. جيه هوم. جينيه. 58: 308-316, 1996. [PubMed: 8571957, related citations]

    Zanella, A., Mariani, M., Colombo, M. B., Borgna-Pignatti, C., De Stefano, P., Morgese, G., Sirchia, G. Triosephosphate isomerase deficiency: 2 new cases. سكاند. J. Haemat. 34: 417-424, 1985. [PubMed: 4012221, related citations] [Full Text]

    # 615512

    TRIOSEPHOSPHATE ISOMERASE DEFICIENCY TPID

    ORPHA: 868 DO: 0050884

    Phenotype-Gene Relationships

    موقع النمط الظاهري النمط الظاهري
    MIM number
    ميراث النمط الظاهري
    mapping key
    Gene/Locus Gene/Locus
    MIM number
    12p13.31 Hemolytic anemia due to triosephosphate isomerase deficiency 615512 Autosomal recessive 3 TPI1 190450

    نص

    A number sign (#) is used with this entry because triosephosphate isomerase deficiency (TPID) is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the TPI1 gene (190450) on chromosome 12p13.

    وصف

    Triosephosphate isomerase deficiency (TPID) is an autosomal recessive multisystem disorder characterized by congenital hemolytic anemia, and progressive neuromuscular dysfunction beginning in early childhood. Many patients die from respiratory failure in childhood. The neurologic syndrome is variable, but usually includes lower motor neuron dysfunction with hypotonia, muscle weakness and atrophy, and hyporeflexia. Some patients may show additional signs such as dystonic posturing and/or spasticity. Laboratory studies show intracellular accumulation of dihydroxyacetone phosphate (DHAP), particularly in red blood cells (summary by Fermo et al., 2010).

    Clinical Features

    A form of nonspherocytic hemolytic anemia of Dacie's type II (in vitro autohemolysis is not corrected by added glucose) has been found to have a deficiency of red cell triosephosphate isomerase (Schneider et al., 1965). Association with recurrent infection, causing death in some, and a progressive neurologic disorder characterized by spasticity was noted. The homozygotes showed 6% of normal TPI activity in red cells and 20% in white cells. Heterozygotes showed about 50%. Schneider et al. (1965) raised the 'intriguing possibility that the marked reduction in leukocyte triosephosphate isomerase functionally impairs the activity of these cells.'

    Clay et al. (1982) reported a 12-year-old girl who died of TPI deficiency. Clinically, she had developmental and motor delay and muscular weakness, followed by cerebellar dysfunction and spasticity with hyperreflexia. Neuropathology showed abnormal hyaline cell bodies and axonal spheroids in the hypothalamus and cerebellar cortex, severe neuronal loss in the dentate and olivary nuclei, and partial loss of cerebellar Purkinje cells (olivocerebellar atrophy).

    Rosa et al. (1985) detected 7 homozygotes for TPI deficiency in 5 unrelated families. All showed hemolytic anemia, apparent soon after birth, and progressive neuromuscular symptoms.

    Poll-The et al. (1985) reported a Bulgarian sister and brother with TPI deficiency. The patients, aged 7 and 4 years at the time of the report, developed hemolytic anemia in early infancy, followed by a progressive neuromuscular syndrome beginning at about age 2 years. They were easily fatigued and had muscle weakness and progressive gait abnormalities resulting in a loss of independent ambulation after a few years. The girl had a scissoring gait, areflexia of the legs, and extensor plantar responses, as well as generalized hypotonia, muscle atrophy, intention tremor, and jerky movements of the proximal muscles. The boy was unable to walk, even with support, and showed upper limb weakness, dystonic posturing of the hands, intention tremor, and abnormal jerks of the proximal arms and legs. Both had pallor of the optic discs. EMG in both patients suggested anterior horn cell impairment. Intelligence was preserved. Laboratory studies showed significantly decreased TPI activity.

    Bellingham et al. (1989) reported a family in which a child with triosephosphate isomerase deficiency died at the age of 13 months because of early central nervous system degeneration and cardiac failure. Death usually occurs in this disorder before the age of 15 years.

    Eber et al. (1991) described the disorder in an 8-year-old Turkish girl who had chronic hemolytic anemia, myopathy, and developmental retardation since early infancy. The concentration of enzyme substrate dihydroxyacetone phosphate (DHAP) was elevated. They concluded that low TPI activity leads to a metabolic block of the glycolytic pathway and hence to a generalized impairment of cellular energy supply. They referred to the variant as TPI Hamm for the city where the child was hospitalized. Accelerated enzyme deamidation, the first step in the normal catabolism of TPI during aging of the erythrocyte, was a characteristic of this variant and was apparently responsible for the altered electrophoretic pattern.

    Hollan et al. (1993) and Chang et al. (1993) reported a Hungarian family in which 2 brothers had TPI deficiency. The older brother, a 23-year-old amateur wrestler, had congenital hemolytic anemia but no neurologic symptoms, whereas his 13-year-old brother had congenital hemolytic anemia and hyperkinetic torsion dyskinesia. Both had less than 10% TPI activity and a greatly increased DHAP level in their red blood cells. Their TPI had a slow electrophoretic mobility and was heat unstable. Both parents and a third brother were healthy heterozygotes. The older brother represented a unique phenotype since all published homozygotes had severe neurologic alterations from infancy or early childhood except 1 infant who died at 11 months, probably too young for neurologic symptoms to be noted. Furthermore, in contrast to the 2 affected Hungarian brothers, all but 1 homozygote had died before the age of 6 years.

    Pekrun et al. (1995) reported a 2-year-old girl, born of consanguineous Turkish parents, with TPI deficiency. She presented with hemolytic anemia shortly after birth, and later developed neuromuscular problems, including progressive hypotonia and loss of reflexes. She had recurrent respiratory infections and developed respiratory failure requiring intermittent mechanical ventilation. TPI activity in red cells was reduced to about 20% of normal. Heat stability of the enzyme was strongly reduced concentration of the physiologic substrate, DHAP, was increased 20-fold due to the metabolic block. During a second pregnancy, examination of a cord blood sample obtained at 19 weeks' gestation showed that the infant was homozygous wildtype, and an unaffected, healthy newborn was delivered.

    Fermo et al. (2010) reported 2 unrelated children with TPI deficiency. The first was an Italian girl born of nonconsanguineous parents. The pregnancy was complicated by oligohydramnios and reduced fetal growth. At birth, she had jaundice and macrocytic anemia, eventually requiring blood transfusions. Neuromuscular complications, including hypotonia and severe difficulty breathing, occurred at 2 months of age. Brain MRI at 9 months showed cerebral atrophy with myelination defects. She had recurrent infections and progressive neuromuscular impairment, resulting in death from respiratory failure at age 6 years. The second child was a male infant born of unrelated parents of Turkish and English origin. Soon after birth he developed hemolytic anemia, jaundice, and respiratory distress. He later developed recurrent infections and showed decreased muscle tone with abnormal posturing he died from respiratory failure at age 10 weeks.

    Harris et al. (2020) reported a 20-year-old woman with TPID, the oldest reported individual with this disease. In infancy, she had hepatomegaly, nonspherocytic hemolytic anemia, and jaundice requiring phototherapy. She had her first hemolytic crisis at age 4 months, and a bone marrow biopsy at age 5 months showed congenital dyserythropoietic anemia. At age 13 months, she had pneumonia and respiratory failure leading to tracheostomy placement. She developed progressive motor weakness and developmental delay. At age 4 years, she had bifacial weakness with ptosis, nystagmus, macrocephaly, and spasticity. Brain MRI was normal except for bossing and macrocrania. At age 20 years, she had moderately impaired intellectual development, quadriparesis with generalized hypotonia, muscle atrophy, and loss of deep tendon reflexes. She required a wheelchair for mobility. She had chronic mild hemolysis exacerbated by acute illness.

    Diagnosis

    التشخيص قبل الولادة

    Bellingham et al. (1989) made a prenatal diagnosis of the heterozygous state by analysis of fetal red cells obtained by cordocentesis at 19 weeks' gestation. Bellingham et al. (1989) recognized that study of chorion villus biopsy material is a more satisfactory approach to prenatal diagnosis. Bellingham and Lestas (1990) suggested that there are reasons to be cautious about the use of enzyme activity in amniocytes or trophoblastic material because of the likelihood that nucleated cells will metabolize the marker material through the presence of an alternative enzyme. They suggested that reliance be placed on assay of red cells in the second trimester pending availability of DNA diagnosis.

    ميراث

    The transmission pattern of TPI deficiency in the families reported by Chang et al. (1993) was consistent with autosomal recessive inheritance.

    Molecular Genetics

    Daar et al. (1986) and Pekrun et al. (1995) identified homozygosity for a missense mutation in the TPI1 gene (E104D 190450.0001) in patients with triosephosphate isomerase deficiency.

    Arya et al. (1997) found that the E104D mutation accounted for 11 (79%) of 14 mutant alleles among 7 unrelated families of northern European origin with TPI deficiency. Haplotype analysis supported a founder effect.

    In 2 Hungarian brothers with TPI deficiency, Chang et al. (1993) and Orosz et al. (2001) identified compound heterozygous mutations in the TPI1 gene (F240L, 190450.0003 and E145X, 190450.0006).

    In 2 unrelated children with TPI deficiency, Fermo et al. (2010) identified compound heterozygous mutations in the TPI gene. Each patient carried the E104D mutation on 1 allele and a different mutation on the other allele (190450.0007 and 190450.0008).

    Harris et al. (2020) identified homozygosity for the E104D mutation in the TPI1 gene in a 20-year-old woman with TPID. The patient was the oldest reported individual with TPID.

    Clinical Management

    Ationu et al. (1999) noted that the metabolic defect of TPI deficiency can be corrected in vitro in deficient primary skeletal muscle myoblasts and lymphoblastoid cells cultured in the presence of exogenous TPI. They reported a trial of red cell transfusion for replacing enzyme in a 4-year-old child homozygous for the common glu104-to-asp (E104D) mutation. The patient had typical features of TPI deficiency, including chronic hemolytic anemia, and severe generalized muscle weakness with hypotonia and dystonia. TPI deficiency is the most severe of the red cell enzymopathies most reported patients die before 6 years of age. The data obtained in this trial showed a significant increase in lymphocyte TPI activity accompanied by a reduction of DHAP levels following red cell transfusion. The transient nature of the biochemical changes suggested that sustained reversal of the metabolic effects of TPI deficiency would require continuous delivery of active enzyme.

    Pathogenesis

    In a review of TPI deficiency, Orosz et al. (2006) noted that some evidence suggests that accumulated DHAP may decompose to form advanced glycation end products that are toxic to cells and/or that presence of the mutant protein may result in the formation of toxic protein aggregates both may result in neurodegeneration in addition to the enzymatic defect that primarily affects red cell survival.

    Population Genetics

    Mohrenweiser (1981) studied the frequency of enzyme deficiency variants in 675 newborn infants and about 200 adults. Seven children were observed with heterozygous TPI deficiency. In each case one parent was also an apparent heterozygote. In Germany, Eber et al. (1984) found a frequency of heterozygotes of 3.7 per 1000.

    Watanabe et al. (1996) reviewed briefly the frequency of the reduced TPI trait. Direct determination enzymatic activity in erythrocytes of unselected Caucasians and Japanese indicated that approximately 4.8 per 1,000 individuals had a level of TPI activity that was 50% of normal. The frequency of heterozygosity was estimated as 9 in 1,713 among Caucasians and 7 in 168 among African Americans. Genetic transmission of the trait was confirmed in all families. The high frequency of the presumptive deficiency allele is not consistent with the rarity of clinically identified TPI deficiency in humans and suggests, as has been reported in studies of TPI-deficient mice (Merkle and Pretsch, 1989), that complete TPI deficiency is an embryo-lethal condition.

    See Also:

    REFERENCES

    Arya, R., Lalloz, M. R. A., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Evidence for founder effect of the glu104-to-asp substitution and identification of new mutations in triosephosphate isomerase deficiency. همم. موتات. 10: 290-294, 1997. [PubMed: 9338582] [Full Text: https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:4<290::AID-HUMU4>3.0.CO2-L]

    Ationu, A., Humphries, A., Lalloz, M. R. A., Arya, R., Wild, B., Warrilow, J., Morgan, J., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Reversal of metabolic block in glycolysis by enzyme replacement in triosephosphate isomerase-deficient cells. Blood 94: 3193-3198, 1999. [PubMed: 10556207] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)71061-X]

    Ationu, A., Humphries, A., Wild, B., Carr, T., Will, A., Arya, R., Layton, D. M. Towards enzyme-replacement treatment in triosephosphate isomerase deficiency. Lancet 353: 1155-1156, 1999. [PubMed: 10209987] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(99)00474-2]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N., Williams, L. H. P., Nicolaides, K. H. Prenatal diagnosis of a red-cell enzymopathy: triose phosphate isomerase deficiency. Lancet 334: 419-421, 1989. Note: Originally Volume II. [PubMed: 2569601] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(89)90593-X]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N. Prenatal diagnosis of triose phosphate isomerase deficiency. (Letter) Lancet 335: 230 only, 1990. [PubMed: 1967698] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0140-6736(90)90327-2]

    Chang, M.-L., Artymiuk, P. J., Wu, X., Hollan, S., Lammi, A., Maquat, L. E. Human triosephosphate isomerase deficiency resulting from mutation of phe-240. أكون. جيه هوم. جينيه. 52: 1260-1269, 1993. [PubMed: 8503454]

    Clay, S. A., Shore, N. A., Landing, B. H. Triosephosphate isomerase deficiency: a case report with neuropathological findings. أكون. J. Dis. Child. 136: 800-802, 1982. [PubMed: 7114003]

    Daar, I. O., Artymiuk, P. J., Phillips, D. C., Maquat, L. E. Human triose-phosphate isomerase deficiency: a single amino acid substitution results in a thermolabile enzyme. بروك. نات. أكاد. علوم. 83: 7903-7907, 1986. [PubMed: 2876430] [Full Text: http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=2876430]

    Eber, S. W., Dunnwald, M., Heinemann, G., Hofstatter, T., Weinmann, H. M., Belohradsky, B. H. Prevalence of partial deficiency of red cell triosephosphate isomerase in Germany--a study of 3000 people. همم. جينيه. 67: 336-339, 1984. [PubMed: 6381286] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00291364]

    Eber, S. W., Pekrun, A., Bardosi, A., Gahr, M., Krietsch, W. K. G., Kruger, J., Matthei, R., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: haemolytic anaemia, myopathy with altered mitochondria and mental retardation due to a new variant with accelerated enzyme catabolism and diminished specific activity. Europ. J. Pediat. 150: 761-766, 1991. [PubMed: 1959537] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF02026706]

    Fermo, E., Bianchi, P., Vercellati, C., Rees, D. C., Marcello, A. P., Barcellini, W., Zanella, A. Triose phosphate isomerase deficiency associated with two novel mutations in TPI gene. Europ. J. Haemat. 85: 170-173, 2010. [PubMed: 20374271] [Full Text: https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2010.01451.x]

    Harris, C., Nelson, B., Farber, D., Bickel, S., Huxol, H., Asamoah, A., Morton, R. Child neurology: triosephosphate isomerase deficiency. Neurology 95: e3448-e3451, 2020. [PubMed: 32873690] [Full Text: http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=32873690]

    Hollan, S., Fujii, H., Hirono, A., Hirono, K., Karro, H., Miwa, S., Harsanyi, V., Gyodi, E., Inselt-Kovacs, M. Hereditary triosephosphate isomerase (TPI) deficiency: two severely affected brothers one with and one without neurological symptoms. همم. جينيه. 92: 486-490, 1993. [PubMed: 8244340] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00216456]

    Merkle, S., Pretsch, W. Characterization of triosephosphate isomerase mutants with reduced enzyme activity in Mus musculus. Genetics 123: 837-844, 1989. [PubMed: 2693209]

    Mohrenweiser, H. W. Frequency of enzyme deficiency variants in erythrocytes of newborn infants. بروك. نات. أكاد. علوم. 78: 5046-5050, 1981. [PubMed: 6946452] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1073/pnas.78.8.5046]

    Orosz, F., Olah, J., Alvarez, M., Keseru, G. M., Szabo, B., Wagner, G., Kovari, Z., Horanyi, M., Baroti, K., Martial, J. A., Hollan, S., Ovadi, J. Distinct behavior of mutant triosephosphate isomerase in hemolysate and in isolated form: molecular basis of enzyme deficiency. Blood 98: 3106-3112, 2001. [PubMed: 11698297] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)56847-X]

    Orosz, F., Olah, J., Ovadi, J. Triosephosphate isomerase deficiency: facts and doubts. IUBMB Life 58: 703-715, 2006. [PubMed: 17424909] [Full Text: https://doi.org/10.1080/15216540601115960]

    Pekrun, A., Neubauer, B. A., Eber, S. W., Lakomek, M., Seidel, H., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: biochemical and molecular genetic analysis for prenatal diagnosis. كلين. جينيه. 47: 175-179, 1995. [PubMed: 7628118] [Full Text: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0009-9163&date=1995&volume=47&issue=4&spage=175]

    Poll-The, B. T., Aicardi, J., Girot, R., Rosa, R. Neurological findings in triosephosphate isomerase deficiency. آن. Neurol. 17: 439-443, 1985. [PubMed: 4004168] [Full Text: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0364-5134&date=1985&volume=17&issue=5&spage=439]

    Rosa, R., Prehu, M.-O., Calvin, M.-C., Badoual, J., Alix, D., Girod, R. Hereditary triose phosphate isomerase deficiency: seven new homozygous cases. همم. جينيه. 71: 235-240, 1985. [PubMed: 4065896] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00284582]

    Schneider, A. S., Valentine, W. N., Hattori, M., Heins, H. L., Jr. Hereditary hemolytic anemia with triosephosphate isomerase deficiency. New Eng. جيه ميد. 272: 229-235, 1965. [PubMed: 14242501] [Full Text: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM196502042720503?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

    Vives-Corrons, J.-L., Rubinson-Skala, H., Mateo, M., Estella, J., Feliu, E., Dreyfus, J.-C. Triosephosphate isomerase deficiency with hemolytic anemia and severe neuromuscular disease: familial and biochemical studies of a case found in Spain. همم. جينيه. 42: 171-180, 1978. [PubMed: 669702] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00283637]

    Watanabe, M., Zingg, B. C., Mohrenweiser, H. W. Molecular analysis of a series of alleles in humans with reduced activity at the triosephosphate isomerase locus. أكون. جيه هوم. جينيه. 58: 308-316, 1996. [PubMed: 8571957]


    الملخص

    In a Hungarian family with severe decrease in triosephosphate isomerase (TPI) activity, 2 germ line–identical but phenotypically differing compound heterozygote brothers inherited 2 independent (Phe240Leu and Glu145stop codon) mutations. The kinetic, thermodynamic, and associative properties of the recombinant human wild-type and Phe240Leu mutant enzymes were compared with those of TPIs in normal and deficient erythrocyte hemolysates. The specific activity of the recombinant mutant enzyme relative to the wild type was much higher (30%) than expected from the activity (3%) measured in hemolysates. Enhanced attachment of mutant TPI to erythrocyte inside-out vesicles and to microtubules of brain cells was found when the binding was measured with TPIs in hemolysate. In contrast, there was no difference between the binding of the recombinant wild-type and Phe240Leu mutant enzymes. These findings suggest that the missense mutation by itself is not enough to explain the low catalytic activity and “stickiness” of mutant TPI observed in hemolysate. The activity of the mutant TPI is further reduced by its attachment to inside-out vesicles or microtubules. Comparative studies of the hemolysate from a British patient with Glu104Asp homozygosity and with the platelet lysates from the Hungarian family suggest that the microcompartmentation of TPI is not unique for the hemolysates from the Hungarian TPI-deficient brothers. The possible role of cellular components, other than the mutant enzymes, in the distinct behavior of TPI in isolated form versus in hemolysates from the compound heterozygotes and the simple heterozygote family members is discussed.


    Health Conditions Related to Genetic Changes

    Triosephosphate isomerase deficiency

    At least 12 mutations in the TPI1 gene have been found to cause triosephosphate isomerase deficiency. This condition is characterized by a shortage of red blood cells (anemia), movement problems, increased susceptibility to infection, and muscle weakness that can affect breathing and heart function.

    TPI1 gene mutations can lead to the production of an enzyme with decreased activity. As a result, glycolysis is impaired and cells have a decreased supply of energy. واحد TPI1 gene mutation accounts for approximately 80 percent of triosephosphate isomerase deficiency cases. This change replaces the protein building block (amino acid) glutamic acid with the amino acid aspartic acid at position 104 in the triosephosphate isomerase 1 enzyme (written as Glu104Asp or E104D). This mutation causes the enzyme to be unstable and impairs its ability to form a dimer and become active.

    Red blood cells depend solely on the breakdown of glucose for energy. Without functional triosephosphate isomerase 1 enzyme to convert DHAP to glyceraldehyde 3-phosphate, red blood cells accumulate DHAP, which is toxic in large quantities. Unlike other cells, red blood cells do not have alternative pathways to break down DHAP. Due to the buildup of DHAP and the lack of cellular energy, red blood cells die earlier than normal.

    Cells with high energy demands, such as nerve cells in the brain, white blood cells, and heart (cardiac) muscle cells are also susceptible to cell death due to reduced energy caused by impaired glycolysis. Nerve cells in the part of the brain involved in coordinating movements (the cerebellum) are particularly affected in people with triosephosphate isomerase deficiency. Death of red and white blood cells, nerve cells in the brain, and cardiac muscle cells leads to the signs and symptoms of triosephosphate isomerase deficiency.


    Triosephosphate isomerase deficiency - Biology

    Experimental Data Snapshot

    • Method: X-RAY DIFFRACTION
    • Resolution: 1.60 Å
    • R-Value Free: 0.187 
    • R-Value Work: 0.153 
    • R-Value Observed: 0.155 

    wwPDB Validationونبسب ونبسب3D Report Full Report

    Triosephosphate isomerase I170V alters catalytic site, enhances stability and induces pathology in a Drosophila model of TPI deficiency.

    (2015) Biochim Biophys Acta 1852: 61-69

    • PubMed: 25463631  Search on PubMedSearch on PubMed Central
    • DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.10.010
    • Primary Citation of Related Structures:  
      4POC, 4POD, 4ZVJ
    • PubMed Abstract: 

    Triosephosphate isomerase (TPI) is a glycolytic enzyme which homodimerizes for full catalytic activity. Mutations of the TPI gene elicit a disease known as TPI Deficiency, a glycolytic enzymopathy noted for its unique severity of neurological symptoms. Evidence suggests that TPI Deficiency pathogenesis may be due to conformational changes of the protein, likely affecting dimerization and protein stability .

    Triosephosphate isomerase (TPI) is a glycolytic enzyme which homodimerizes for full catalytic activity. Mutations of the TPI gene elicit a disease known as TPI Deficiency, a glycolytic enzymopathy noted for its unique severity of neurological symptoms. Evidence suggests that TPI Deficiency pathogenesis may be due to conformational changes of the protein, likely affecting dimerization and protein stability. In this report, we genetically and physically characterize a human disease-associated TPI mutation caused by an I170V substitution. Human TPI(I170V) elicits behavioral abnormalities in Drosophila. An examination of hTPI(I170V) enzyme kinetics revealed this substitution reduced catalytic turnover, while assessments of thermal stability demonstrated an increase in enzyme stability. The crystal structure of the homodimeric I170V mutant reveals changes in the geometry of critical residues within the catalytic pocket. Collectively these data reveal new observations of the structural and kinetic determinants of TPI Deficiency pathology, providing new insights into disease pathogenesis.


    شاهد الفيديو: إضافة سماد الفسفور للأشجار المثمرة ولأشجار الزينة بالخدمة الشتوية - يناير (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Hu

    إنه مجرد شيء تلو الآخر.

  2. Donzel

    سرعان ما أجبت ...

  3. Telar

    يتجاوز كل الحدود.



اكتب رسالة