معلومة

هل جين فينيل ألانين هيدروكسيلاز بياليليك؟

هل جين فينيل ألانين هيدروكسيلاز بياليليك؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

نظرًا لأن جين PAH هو biallelic ، وهناك العديد من الطفرات المسببة للأمراض ، فإن معظم مرضى PKU هم متغاير الزيجوت المركب. (ورق)

تغاير الزيجوت المركب في علم الوراثة الطبي هو حالة وجود أليلين متنحيين غير متجانسين في موضع معين يمكن أن يسبب مرضًا وراثيًا في حالة متغايرة الزيجوت. (ويكيبيديا)

تم العثور على أكثر من 400 طفرة مسببة للأمراض في جين الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات. (ويكيبيديا)

لماذا يتم اعتبار جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين بياليليك عندما يكون سبب بيلة الفينيل كيتون أيضًا هو وجود نوعين مختلفين من الأليلات المتنحية الطافرة في موضع به أكثر من 400 نوع من الطفرات التي تحدث في الطبيعة؟


اعتلالات الأحماض الأمينية وأمراض الأحماض العضوية وعيوب إنزيم الميتوكوندريا وأخطاء التمثيل الغذائي الأخرى

جينيروسو ج. جاسكون ،. بروس كوهين ، في كتاب علم الأعصاب السريري (الطبعة الثالثة) ، 2007

علم الأمراض وعلم الأمراض

على الرغم من أن هيدروكسيلاز فينيل ألانين (PAH) هو إنزيم كبدي ، فإن المظاهر السريرية لبيلة الفينيل كيتون التقليدية تتعلق بالجهاز العصبي المركزي. لا توجد مستقلبات غير طبيعية تتشكل في بيلة الفينيل كيتون التقليدية ولكن فقط كميات زائدة من المركبات العادية. لذلك ، فمن المنطقي أن نفترض أن المستويات المرتفعة من فينيل ألانين الدم هي المسؤولة عن السمية. تشير كل من النماذج الحيوانية والدراسات الطيفية المغناطيسية في الدماغ البشري إلى أن مستويات الفينيل ألانين التي تتجاوز 1.3 ملي مولار تؤثر على التمثيل الغذائي للدماغ بشكل سلبي وتسبب سمية الفينيل ألانين الحادة. قد تكون عتبة السمية المزمنة أقل من ذلك بكثير. يمكن منع الآثار الضارة الحادة والمزمنة لارتفاع فينيل ألانين الدم على الدماغ بجرعات عالية من BCAAs. نظرًا لأن كل من phenylalanine و BCAAs يشتركان في نفس نظام النقل ، فمن المتصور أن المنافسة المتبادلة للأحماض الأمينية المحايدة في نظام النقل l قد تكون مسؤولة عن بعض هذه التأثيرات السامة. قد يكون بعض المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بفرط فينيل ألانين الدم الخفيف في الماضي يعانون من نقص نازعة الكاربينولامين. الميزات الجيدة ونقص التصبغ ناتج عن تثبيط التيروزيناز عن طريق فرط فينيل ألانين الدم. تم تحديد موقع جين الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات في الجدول 31-3 ، والحمض النووي التكميلي متاح.


الأساس الجزيئي لبيلة الفينيل كيتون وما يرتبط بها من فرط فينيل ألانين الدم: الطفرات وتعدد الأشكال في جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين البشري

تم الآن تحديد الطفرات في جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين البشري الذي ينتج بيلة الفينيل كيتون أو فرط فينيل ألانين الدم في العديد من المرضى من مجموعات عرقية مختلفة. تُظهر جميع هذه الطفرات درجة عالية من الارتباط مع أنماط فردانية لتعدد الأشكال بطول شظية محددة في موضع PAH. حوالي 50 من هذه الطفرات عبارة عن بدائل أحادية القاعدة ، بما في ذلك ستة طفرات لا معنى لها وثمانية طفرات تضفير ، والباقي عبارة عن طفرات خاطئة. تؤدي طفرة تضفير واحدة إلى إدخال 3 أحماض أمينية في الإطار. تم العثور على محذوفين أو 3 عمليات حذف كبيرة ، و 2 حذف كود واحد ، و 2 حذف قاعدة واحدة. يبدو أن اثني عشر من الطفرات الخطأ ناتجة عن مثيلة ونزع الأمين اللاحق من ثنائي نيوكليوتيدات CpG عالي الطفرات. لوحظ حدوث طفرة متكررة في العديد من هذه المواقع ، مما ينتج عنه ارتباطات بأنماط فردية مختلفة في مجموعات سكانية مختلفة. تم فحص حوالي نصف الطفرات المغلوطة عن طريق تحليل التعبير في المختبر ، ولوحظ وجود ارتباط كبير بين نشاط الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات المتبقية والنمط الظاهري للمرض. نظرًا لأن التقدم المستمر في المنهجيات الجزيئية قد أدى إلى تسريع معدل تحديد الطفرات الجديدة وتوصيفها بشكل كبير ، فسيتم تحديث سجل الطفرات هذا بشكل دوري. حقوق النشر © لعام 1992 محفوظة لشركة Wiley-Liss، Inc.


توصيف الطفرات الجينية فينيالانين هيدروكسيلاز في مرضى بيلة الفينيل كيتون التشيلي

بيلة الفينيل كيتون (PKU ، OMIM 261600) هي مرض وراثي جسمي متنحي ، ناتج عن طفرات في جين فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) الموجود في الكروموسوم 12q22-q24.2. هذا الجين لديه 13 إكسونات. حتى الآن ، تم وصف 991 طفرة. يعتبر النمط الجيني أحد العوامل الرئيسية التي تحدد النمط الظاهري لهذا المرض.

موضوعي: وصف النمط الجيني لبيلة الفينيل كيتون والنمط الظاهري في مرضى بيلة الفينيل كيتون في شيلي.

أساليب: درسنا جين الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات عن طريق تعدد أشكال طول الشظية (RFLP) و / أو تقنيات التسلسل لتحديد الطفرات المسببة للأمراض في 71 شخصًا من بيلة الفينيل كيتون. قمنا بتصنيف النمط الظاهري وفقًا لقيمة Guldberg المتوقعة.

نتائج: حددنا 26 طفرة مختلفة في 134 من 142 أليلات تمت دراستها (94.4٪) ، و 88.7٪ من الأشخاص لديهم طفرات مسببة للأمراض في حين أن 11.3٪ لديهم طفرة مرضية واحدة فقط تم تحديدها. يمثل مركب متغاير الزيجوت 85.9٪ من الحالات. تضمن إكسون 7 غالبية الطفرات (26.9٪) و 50٪ من الطفرات كانت مغلوطة. كانت الطفرات الأكثر شيوعًا هي 1066-11G & gt A، c.442 -؟ _ 509+؟ del and p.Val388Met. غالبية الأفراد (52.3 ٪) لديهم النمط الظاهري الكلاسيكي.

الاستنتاجات: كانت الطفرات الأكثر شيوعًا في مجموعة PKU في شيلي هي p.Val388Met ، c.442؟ _509 +؟ del و c.1066-11G & gt A. ومن الممكن التنبؤ بالنمط الظاهري عن طريق اكتشاف النمط الجيني ، واستخدام هذه المعلومات لتحديد تشخيص المرض و ضبط إدارة المريض الطبية والغذائية وفقًا لذلك.

الكلمات الدالة: النمط الجيني الطفرات السكانية لاتيني PKU النمط الظاهري Phenylketonuria.

بيان تضارب المصالح

أعلن فاليري هاميلتون ، ولورينا سانتا ماريا ، وكارين فوينزاليدا ، وبولينا موراليس ، وفيرونيكا كورنيجو ، وبيلين بيريز ، وماغدالينا أوغارتي ، ولورد ديسفيات أنه ليس لديهم تضارب في المصالح.


هيدروكسيلازات الأحماض الأمينية العطرية

PAH هو عضو في عائلة إنزيم هيدروكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية (AAAH). تشترك AAAHs في مطلب وجود حديد حفاز غير هيم ، BH4 كعامل مساعد ، والأكسجين الجزيئي كركيزة إضافية. تقوم جينات الثدييات بتشفير PAH و tyrosine hydroxylase (TH) واثنين من هيدروكسيلازات التربتوفان (TPH1 و TPH2) ، والتي سميت على اسم ركائز الأحماض الأمينية الخاصة بها. تعتبر منتجات TH (L -3،4-dihydroxyphenylalanine (L -DOPA)) و TPHs (5-hydroxytryptophan) من السلائف للناقلات العصبية والهرمونات الهامة في الدماغ ونظام الغدد الصماء العصبية (2). تُظهر AAAHs هوية تسلسل عالية (الشكل 2 أ) ، وهيكل مماثل ، وآلية تحفيز مماثلة مفترضة (2 ، 3). تمتلك Metazoans ثلاثة أو أربعة جينات مشفرة لـ AAAHs ، ولكن تم العثور على جين واحد فقط حتى الآن في الكائنات الأولية ، مثل الليشمانيا رائد (20) ، وفي العفن الوحل قرص ديكتيوستيليوم (21). تم تحديد هذه الأحماض الأمينية المتفردة على أنها الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات (20 ، 21). علاوة على ذلك ، فإن الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات هي الوحيدة الموجودة في البكتيريا. في الواقع ، بناءً على التناظر بين مجالات AAAH التنظيمية و Prehenate dehydratase ، Gjetting et al. اقترح أن الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات البكتيرية ونزعة الهيدروكربونات الأولية كانت من سلائف AAAHs متعددة المجالات (22). يبدو دور الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات كوظيفة سلفية في عائلة AAAH معقولًا نظرًا لأن وظائف TH و TPH من المرجح أن تكون ذات أهمية متزايدة في الكائنات متعددة الخلايا. كما سيتضح في الأقسام التالية ، طور الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات تنظيمه الهيكلي لتمكين التنظيم المعقد ، وبالتالي التكيف مع الاحتياجات الأيضية والعصبية الناشئة للكائنات شديدة التعقيد.

تنظيم المجال وهيكل PAH. ج: محاذاة AAAHs البشرية والهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات من كائنات مختلفة. تمثل القضبان فجوات (بيضاء) ، ومخلفات غير متطابقة (رمادية) ، ومخلفات متطابقة في 60٪ من المتتاليات (رمادي داكن) ، ومخلفات متطابقة في جميع المتتاليات (أسود). RD ، قرص المجال التنظيمي ، المجال التحفيزي OD ، مجال oligomerization. تمت مصادفة أعلى تماثل (80٪) في المجالات التحفيزية. ب: نموذج مركب من الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات البشري رباعي الطول كامل الطول مع PDBs 2PHM و 2PAH. أقحم ، تنظيم المجال لكل وحدة فرعية. C: هيكل ثلاثي PAH · Fe (II) · BH4 · مركب L -Phe ، على أساس PDB 1MMK ، مع نموذج L -Phe في موقع الربط 3- (2-thienyl) - L -alanine. D: التركيب البلوري لـ PAH من C. violaceum PAH (PDB 1LTV). [يمكن الاطلاع على الشكل الملون في الإصدار الموجود على الإنترنت والمتوفر على wileyonlinelibrary.com.]


مناقشة

نبلغ عن طفرات biallelic من DNAJC12 في ستة أفراد مصابين من أربع عائلات مصابة بـ HPA ونقص الدوبامين والسيروتونين غير الناجم عن طفرات في الهيئة العامة للإسكان أو أي BH معروف4 جينات التمثيل الغذائي. كما هو متوقع، DNAJC12 تم تقليل تعبير mRNA بشكل ملحوظ من الخلايا الليفية للأفراد الذين لديهم متغير الربط (الأسرة B). أثبتت البيانات المتعلقة بمستويات البروتين أن كلاً من متغير اللصق الكنسي هذا وحذف exon 4 (del6943 ، العائلات A و D) كانا متغيرات فارغة لمتغير الخطأ (c.215G & # x0003eC [p.Arg72Pro] ، الأسرة C) أثر على استقرار DNAJC12. في الواقع ، توجد طفرة النقطة هذه في المجال J الذي يمتد من 14 إلى 79 في DNAJC12 (UniProt) ويعزز التفاعلات الوظيفية مع المرافقين من عائلة HSP70 عن طريق تحفيز نشاط ATPase الخاص بهم. 16 تم حفظ المجال J بشكل ملحوظ في عائلة DNAJ / HSP40 ، وهو يشتمل على نموذج His ، Pro ، Asp (HPD) الثابت الموجود في الحلقة بين الحلزونات II و III (الشكل & # x000a0S1) وهو أمر بالغ الأهمية للربط بـ HSP70 البروتينات وتحفيز ATPase. 16 ومن ثم ، نظرًا لأن Arg72 شديد الحفظ ضروري للحفاظ على البنية ثلاثية الأبعاد للمجال J من خلال تفاعلات الرابطة الهيدروجينية مع Ser25 ، فمن المتوقع حدوث طفرة تؤثر على Arg72 بدرجة عالية & # x000a0 المحفوظة (الشكلان S1 و S2) ، والمتغير p.Arg72Pro أن تكون ضارة وممرضة ، وفقًا لتقدير درجة CADD 19 من 33 ودرجة FATHMM-MKL 20 من & # x022128.53 (حدود الحد من الضرر عند 15 و # x022121.5 ، على التوالي). في الواقع ، فإن متغير p.Arg72Pro سيدمر شبكة التثبيت داخل المجال J ، وبالتالي استقرار DNAJC12 والتفاعل الوظيفي مع بروتينات عائلة HSP70. في الواقع ، تتنبأ النمذجة الهيكلية لـ FoldX 21 (الشكل & # x000a0S1) بالفرق في & # x000a0 استقرار البروتين في متحولة p.Arg72Pro بالنسبة لـ & # x000a0 المجال J من النوع البري لـ DNAJC12 (& # x00394 & # x00394G) ليكون 13.6 & # x000a0kcal / مول ، مما يشير إلى عدم استقرار كبير.

في حين أنه من المهم استبعاد العيوب في BH4 التوليف أو إعادة التدوير كلما تم تحديد HPA ، كان نشاط 2 pterins البولي ونشاط DHPR طبيعيًا للأسف في جميع الأفراد المصابين بالبياليليك DNAJC12 الطفرات. قد يؤدي ارتفاع تركيز البرولاكتين في البلازما إلى الاشتباه في نقص الدوبامين المركزي ، لكن هذه المعلمة غير محددة وتتأرجح مع التغيرات اليومية أو النشاط البدني أو التعرض للضغط العاطفي (على سبيل المثال ، سحب الدم). يمكن أن يوفر تحديد نقص الدوبامين والسيروتونين في السائل الدماغي النخاعي جنبًا إلى جنب مع ارتفاع نسبة HVA / 5-HIAA مؤشرًا تشخيصيًا لنقص DNAJC12 الأساسي ، ومع ذلك ، يعتبر البزل الشوكي غازيًا إلى حد ما ، خاصة بالنسبة للرضع ، ولا يتوفر دائمًا. لأن الكشف والبدء في العلاج المحدد في الوقت المناسب مهمان في هذا الاضطراب ، DNAJC12 يجب إجراء التحليل الجيني لكل طفل يعاني من عدم وجود PKU HPA ونتائج فحص سلبية لـ BH4 عيوب التمثيل الغذائي. هذا صحيح بشكل خاص إذا انخفضت تركيزات Phe في الدم إلى أقل من 120 & # x000a0 & # x003bcM خلال 6 & # x000a0hr بعد 20 & # x000a0mg / kg BH4 تحميل جرعة فموية كما لوحظ للفرد A-IV-2 (الجدول S1).

في حين أن DNAJC12 قد يتفاعل مع بروتينات أكثر من AAAHs الأربعة ، فإن هذه التفاعلات تحتاج إلى مزيد من التحقق من صحتها. بالإضافة إلى ذلك ، من حيث النمط الظاهري السريري والكيميائي الحيوي ، أظهر الأفراد المصابون في دراستنا نتائج متسقة دون أي سمات كيميائية حيوية أو سريرية إضافية. قد تُعزى المظاهر العصبية المحددة للأفراد الذين يعانون من نقص DNAJC12 إلى مستويات عالية من DNAJC12 في الدماغ (UniProt) ، وهو ما يمثل مستويات عالية من CSF Phe (A-IV-2 ، A-IV-4 ، B-IV-1 ، C-II-4 ، و DV-1) والأمينات الحيوية عوز الجهاز العصبي المركزي باعتبارها السمات المميزة الرئيسية للنمط الظاهري. على غرار DNAJB6 ، يمكن أن تؤدي الطفرات في الجين المعبر عنه في كل مكان إلى تأثيرات بطريقة خاصة بالأنسجة. 15

تلقى جميع الأفراد المتضررين BH4 مع أو بدون L-Dopa / carbidopa / 5-hydroxytryptophan وأظهرت جميعها استجابة إيجابية عند بدء العلاج مبكرًا. وقد لوحظت استجابات علاجية متغيرة بالمثل بين الأفراد المصابين بـ BH4 اضطرابات التمثيل الغذائي وتعتمد بشكل كبير على توقيت بدء العلاج. 23 علاوة على ذلك ، فإن التأثير المفيد لـ BH4 المكملات على الأفراد الذين يعانون من نقص DNAJC12 المقدمة هنا يمكن تفسيرها بدور BH4 ليس فقط في دعم تفاعلات AAAH ولكن أيضًا كمرافق دوائي يزيد من استقرار هذه الإنزيمات على غرار ما يحدث في BH4-استجابة بيلة الفينيل كيتون. 24

يمكن أيضًا أن تُعزى الاختلافات في التأثيرات العلاجية إلى التأثيرات المتغيرة للاختلاف DNAJC12 الطفرات. يمكن أن يغير العلاج المبكر أو حتى يمنع الأمراض العصبية الشديدة ، كما هو موضح في A-IV-4 و D-V-1 ، اللذان كانا يؤويان نفس المتغير (del6943) ويبدو أنهما يمثلان & # x000a0two طرفي الطيف السريري لنقص DNAJC12. بعد الفحص والعلاج المبكر ، أظهر A-IV-4 نموًا عصبيًا طبيعيًا في 22 و # x000a0 شهرًا من العمر ، بينما أصيب DV-1 الفردي ، الذي تلقى العلاج في وقت متأخر ، بضعف تدريجي في التطور الحركي والفكري واضطراب طيف التوحد الشديد ، ومن المحتمل أن يكون هذا الأخير يُعزى إلى شدة ضعف الجهاز العصبي المركزي وبالتالي نتيجة غير محددة. على الرغم من أنه من غير المحتمل بسبب نتائج WES ، إلا أن حدوث طفرة غير متنحية عرضية في جين آخر غير DNAJC12 في أصل النمط الظاهري للتوحد لا يمكن استبعاده. تشير هذه الملاحظة إلى أهمية التشخيص والعلاج المبكر لنقص DNAJC12 ، على غرار BH الأخرى4 اضطرابات التمثيل الغذائي. من الجدير بالذكر أن المتابعة طويلة المدى للأفراد الذين يعانون من نقص الحمض النووي DNAJC12 الذين تم تحديدهم ومعالجتهم مبكرًا (مثل A-IV-4) ستكون إلزامية لتأكيد ما إذا كان العلاج المبكر يسمح بالوقاية الكاملة من أي تدهور في الإدراك العصبي. في تحقيقات المتابعة ، تم استخدام العلاجات المختلفة (BH4 و / أو واحد أو اثنين من سلائف الناقل العصبي) أسفرت عن نتائج كيميائية حيوية متغيرة بين الأفراد المصابين ، والعلاج بمزيج من BH4 وسلائف الناقل العصبي هي الأكثر فاعلية في تصحيح التشوهات الكيميائية الحيوية. وبالتالي ، يبدو من المعقول علاج الأفراد المصابين بنقص DNAJC12 بمزيج من سلائف الناقل العصبي و BH4، كما هو الحال بالنسبة للأفراد المصابين بـ BH4 الاضطرابات. 25

في الختام ، يعد نقص DNAJC12 سببًا وراثيًا يمكن علاجه وقائيًا لـ HPA وليس بسبب نقص PAH أو خلل في BH4 الأيض. يحاكي نقص DNAJC12 غير المعالج سريريًا هرمون BH4 عيوب التمثيل الغذائي ، مما يؤدي إلى اضطراب حركي تقدمي مع خلل التوتر العضلي و ID. يمكن التعرف عليه في وقت مبكر من الحياة عن طريق NBS لـ HPA ويجب أخذها في الاعتبار في التشخيص التفريقي المبكر عندما تكون نتائج الفحص إيجابية لـ HPA. يجب التحقيق في تشخيص نقص DNAJC12 عن طريق التحليل الجزيئي (تسلسل DNAJC12) في جميع الأطفال المصابين بـ HPA ، وخاصة أولئك الذين ينتمون إلى عائلات قريبة ، بعد استبعاد PKU و BH4 اضطرابات التمثيل الغذائي الهيئة العامة للإسكان تسلسل وقياس تركيزات البترينات البولية أو المجففة في الدم ونشاط DHPR في الدم المجفف. يسمح NBS بالاكتشاف والعلاج المبكر ، والذي يمكن أن يضمن على ما يبدو نتيجة معرفية طبيعية (الأسرة أ) على النقيض من ذلك ، فإن الأفراد المتأثرين الذين يتلقون العلاج المتأخر وأولئك الذين لم يتم علاجهم يظهرون تأخرًا في النمو العصبي متوسطًا إلى شديدًا لا يمكن حله بالعلاج اللاحق. يجب أن يبدأ العلاج في أقرب وقت ممكن ويشمل BH4 وسلائف الدوبامين والسيروتونين. مبكرا DNAJC12 الفحص الجزيئي والعلاج ضروريان لمنع الضرر الذي لا يمكن إصلاحه ، على غرار آلاف الأفراد المصابين ببيلة الفينيل كيتون أو BH4 اضطرابات التمثيل الغذائي. 25


طفرة متكررة في جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين البشري.

أبلغنا عن تحديد طفرة مغلوطة في Glu280 إلى Lys280 في جين فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) لمريض بيلة الفينيل كيتون (PKU) في الدنمارك. ترتبط الطفرة بالنمط الفرداني 1 من جين الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات في هذه المجموعة السكانية. تم العثور على هذه الطفرة سابقًا في شمال إفريقيا ، حيث توجد في حالة عدم توازن في الارتباط مع النمط الفرداني 38. في حين أنه من الممكن تصور أن هذه الطفرة يمكن أن تكون قد تم نقلها من خلفية نمط فرداني إلى أخرى عن طريق التقاطع المزدوج أو حدث التحويل الجيني ، فإن حقيقة أن الطفرة مرتبطة حصريًا بنمطين مختلفين في المجموعتين المتميزتين تدعم الفرضية القائلة بأن هذين الأليلين PKU هما نتيجة الطفرات المتكررة في جين PAH البشري. علاوة على ذلك ، نظرًا لأن موقع الطفرة يشتمل على ثنائي نيوكليوتيد CpG ، فقد يمثلون نقاطًا ساخنة للطفرة في موضع PAH البشري.


بيلة فينيل كيتون

بيلة الفينيل كيتون (PKU) هي خطأ وراثي في ​​التمثيل الغذائي ناتج عن نقص في إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز. يؤدي فقدان هذا الإنزيم إلى التخلف العقلي ، وتلف الأعضاء ، والوقوف غير المعتاد ، ويمكن في حالات بيلة الفينيل كيتون الأمومي ، أن يعرض الحمل للخطر بشدة.

PKU الكلاسيكي هو اضطراب وراثي جسمي متنحي ، ينتج عن طفرات في كل من أليلات الجين الخاص بفينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) ، الموجود في الكروموسوم 12. في الجسم ، يقوم هيدروكسيلاز فينيل ألانين بتحويل الحمض الأميني فينيل ألانين إلى التيروزين ، وهو حمض أميني آخر. تعني الطفرات في نسختي الجين الخاص بـ PAH أن الإنزيم غير نشط أو أقل كفاءة ، ويمكن أن يتراكم تركيز الفينيل ألانين في الجسم إلى مستويات سامة. في بعض الحالات ، تؤدي الطفرات في الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات إلى شكل خفيف من النمط الظاهري من بيلة الفينيل كيتون يسمى فرط فينيل ألان الدم. كلا المرضين ناتج عن مجموعة متنوعة من الطفرات في موضع الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات في تلك الحالات التي يكون فيها المريض متغاير الزيجوت لطفرتين من PAH (أي أن كل نسخة من الجين لها طفرة مختلفة) ، فإن الطفرة الأكثر اعتدالًا تسود.

تم اكتشاف شكل من أشكال بيلة الفينيل كيتون في الفئران ، وتساعدنا هذه الكائنات الحية النموذجية على فهم المرض بشكل أفضل ، وإيجاد علاجات ضده. من خلال الإشراف الغذائي الدقيق ، يمكن للأطفال المولودين ببيلة الفينيل كيتون أن يعيشوا حياة طبيعية ، ويمكن للأمهات المصابات بالمرض إنجاب أطفال أصحاء.


الحواشي

آين ، إس إم ، هيلجيسن ، ك.أو ، باك ، إم جيه ، كور ، ك. ، وهورسبيرج ، تي إي (2015). مقاومة الأدوية في قمل البحر: تهديد لتربية الأحياء المائية السلمون. اتجاهات باراسيتول. 31 ، 72 & # x201381. دوى: 10.1016 / j.pt.2014.12.006

أندرسن ، س.أو (2012). & # x201C6 - التصلب الجلدي والدباغة ، & # x201D في البيولوجيا الجزيئية للحشرات والكيمياء الحيوية، محرر. إل آي جيلبرت (سان دييغو: المطبعة الأكاديمية) ، 167 & # x2013192. دوى: 10.1016 / B978-0-12-384747-8.10006-6

بيل ، واي ، بروس جاكوبسون ، ك ، سيلفا ، إف جيه ، وفير & # x00E9 ، ج. (1992). الدراسات التنموية والكيميائية الحيوية على نظام هيدروكسيل فينيل ألانين في ذبابة الفاكهة سوداء البطن. الكيمياء الحيوية الحشرات. مول. بيول. 22 ، 633 و # x2013638. دوى: 10.1016 / 0965-1748 (92) 90041-C

برادن ، إل ، ميشود ، دي ، إغبويلي ، أو.أو ، دوندروب ، إم ، هامري ، إل ، دالفين ، إس ، وآخرون. (2020). تحديد الإنزيمات الحرجة في مسار تخليق قمل السلمون الكيتين كما يتضح من إبطال العدوى بوساطة تداخل الحمض النووي الريبي. كثافة العمليات J. باراسيتول. 50 و 873 و # x2013889. دوى: 10.1016 / j.ijpara.2020.06.007

كالفو ، إيه سي ، بي ، إيه إل ، ينج ، إم ، لور ، سي إم ، ومارتينيز ، إيه (2008). وظيفة الابتنائية من هيدروكسيلاز فينيل ألانين في أنواع معينة انيقة. FASEB J. 22 ، 3046 & # x20133058. دوى: 10.1096 / fj.08-108522

Chen ، P. ، Li ، L. ، Wang ، J. ، Li ، H. ، Li ، Y. ، Lv ، Y. ، et al. (2013). يحفز BmPAH الخطوة الأولية للتخليق الحيوي للميلانين بومبيكس موري. بلوس واحد 8: e71984. دوى: 10.1371 / journal.pone.0071984

كريستنسن ، بي إم ، لي ، جي ، تشين ، سي سي ، ونابي ، إيه جيه (2005). استجابات المناعة الصباغية في نواقل البعوض. اتجاهات باراسيتول. 21، 192 & # x2013199. دوى: 10.1016 / j.pt.2005.02.007

Eichner، C.، Nilsen، F.، Grotmol، S.، and Dalvin، S. (2014). طريقة لتقويض الجينات المستقرة عن طريق تدخل الحمض النووي الريبي في يرقات قملة السلمون (Lepeophtheirus salmonis). إكسب. باراسيتول. 140 ، 44 & # x201351. دوى: 10.1016 / j.exppara.2014.03.014

إرلاندسن ، هـ. ، كيم ، جيه ، باتش ، إم جي ، هان ، إيه ، فولنر ، إيه ، أبو عمر ، إم ، وآخرون. (2002). مقارنة هيكلية بين هيدروكسيلازات الفينيل ألانين البكتيرية والبشرية المعتمدة على الحديد: أضعاف مماثلة ، ومعدلات ثبات وتفاعل مختلفة. جيه مول. بيول. 320 ، 645 & # x2013661. دوى: 10.1016 / S0022-2836 (02) 00496-5

Flydal، M.I، and Martinez، A. (2013). هيدروكسيلاز فينيل ألانين: الوظيفة والبنية والتنظيم. الحياة IUBMB 65 ، 341 & # x2013349. دوى: 10.1002 / iub.1150

فروست ، ب. ، ونيلسن ، ف. (2003). التحقق من صحة الجينات المرجعية لتوصيف النسخ في قملة السلمون ، Lepeophtheirus salmonis، عن طريق PCR في الوقت الحقيقي الكمي. دكتور بيطري. باراسيتول. 118 ، 169 & # x2013174. دوى: 10.1016 / j.vetpar.2003.09.020

فوكس ، س. ، بيرندز ، ف. ، بوندي ، ج. ج. ، كريسانتي ، أ. ، ونولان ، ت. (2014). ينظم التمثيل الغذائي للفينيل ألانين التكاثر وتصبغ الطفيليات في بعوض الملاريا. بلوس واحد 9: e84865. دوى: 10.1371 / journal.pone.0084865

Hamre، L.، Bui، S.، Oppedal، F.، Skern-Mauritzen، R.، and Dalvin، S. (2019). تطوير قملة السلمون Lepeophtheirus salmonis المراحل الطفيلية فى درجات حرارة تتراوح من 3 الى 24 & # x00B0C. أكواك. بيئة. يتفاعل. 11 ، 429 & # x2013443. دوى: 10.3354 / aei00320

هامري ، إل أ ، جلوفر ، ك.أ ، ونيلسن ، ف. (2009). إنشاء وتوصيف قملة السلمون (Lepeophtheirus salmonis (Kr & # x00F8yer 1837)) سلالات المختبر. باراسيتول. كثافة العمليات 58 ، 451 & # x2013460. دوى: 10.1016 / j.parint.2009.08.009

Infanger ، L.C ، Rocheleau ، T.A ، Bartholomay ، L.C ، Johnson ، J.K ، Fuchs ، J. ، Higgs ، S. ، et al. (2004). دور فينيل ألانين هيدروكسيلاز في التغليف الميلاني للديدان الفيلارية في نوعين من البعوض. الكيمياء الحيوية الحشرات. مول. بيول. 34، 1329 & # x20131338. دوى: 10.1016 / j.ibmb.2004.09.004

جونسون ، إس سي ، وألبرايت ، إل جي (1991). التنمية والنمو والبقاء Lepeophtheirus Salmonis (مجداف الأرجل: Caligidae) تحت ظروف معملية. جي مار بيول. مساعد. المملكة المتحدة. 71 ، 425 & # x2013436. دوى: 10.1017 / S0025315400051687

كوفمان ، س. (1993). نظام هيدروكسيلات الفينيل ألانين. حال. انزيم. ريلات. مناطق مول. بيول. 67 ، 77 & # x2013264. دوى: 10.1002 / 9780470123133.ch2

Komisarczuk، A.Z.، Kongshaug، H.، Li، M.، and Nilsen، F. (2019). يؤثر نقص myosuppressin بوساطة الحمض النووي الريبي على نمو العضلات والبقاء على قيد الحياة في قملة السلمون (Lepeophtheirus salmonis). علوم. اعادة عد. 9 ، 1 & # x201318. دوى: 10.1038 / s41598-019-43515-w

كرامر ، K. J. ، Kanost ، M. R. ، Hopkins ، T. L. ، Jiang ، H. ، Zhu ، Y. C. ، Xu ، R. ، et al. (2001). الاقتران المؤكسد لمضادات الاكسدة مع البروتينات في أنظمة الهيكل العظمي للحشرات. رباعي الوجوه 57 ، 385 & # x2013392. دوى: 10.1016 / S0040-4020 (00) 00949-2

كريستوفرسن ، أ.ب. ، جيمينيز ، د. ، فيلجوجرين ، H. ، Gr & # x00F8ntvedt ، R. ، Stien ، A. ، and Jansen ، P. A. (2014). نمذجة قمل السلمون على نطاق واسع (Lepeophtheirus salmonis) ضغط العدوى على أساس بيانات رصد القمل من مزارع السلمون النرويجية. الأوبئة 9 ، 31 & # x201339. دوى: 10.1016 / j.epidem.2014.09.007

كريستوفرسن ، أ.ب. ، كفيلر ، إل ، هيلجسين ، ك.أو ، فولست ، ك.و. ، فيلجوجرين ، إتش ، ويانسن ، ب.أ (2018). التقييم الكمي لمخاطر النفوق الناجم عن قمل السلمون من أسماك السلمون الأطلسية المهاجرة باتجاه البحر. الأوبئة 23 ، 19 & # x201333. دوى: 10.1016 / j.epidem.2017.11.001

كومار ، س. ، ستيتشر ، ج. ، وتامورا ، ك. (2016). MEGA7: تحليل الجينات التطورية الجزيئية الإصدار 7.0 لمجموعات البيانات الأكبر. مول. بيول. Evol. 33 ، 1870 & # x20131874. دوى: 10.1093 / مولبيف / msw054

Landvogt ، C. ، Mengel ، E. ، Bartenstein ، P. ، Buchholz ، H.G ، Schreckenberger ، M. ، Siessmeier ، T. ، et al. (2008). انخفاض امتصاص الدماغ للفلورو- L- الدوبامين في المرضى البالغين الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون. J. سيريب. ميتاب تدفق الدم. 28 ، 824 & # x2013831. دوى: 10.1038 / sj.jcbfm.9600571

Le ، S.Q. ، and Gascuel ، O. (2008). مصفوفة استبدال الأحماض الأمينية العامة المحسنة. مول. بيول. Evol. 25 ، 1307 & # x20131320. دوى: 10.1093 / مولبيف / msn067

Loer، C.M، Davidson، B.، and McKerrow، J. (1999). جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين من النيماتودا C. ايليجانس يتم التعبير عنها في اللحمة. J. نيوروجينيت. 13 ، 157 & # x2013180. دوى: 10.3109 / 01677069909083472

ميتو ، ت. ، ناكامورا ، ت. ، ونوجي ، س. (2010). تطور تطور الحشرات: إلى نموذج التمثيل الغذائي النصف. بالعملة. رأي. جينيه. ديف. 20 ، 355 & # x2013361. دوى: 10.1016 / j.gde.2010.04.005

موراليس ، جي ، ريكينا ، جيه ، جيمينيز رويز ، إيه ، لوبيز ، إم سي ، أوغارتي ، إم ، وألونسو ، سي (1990). التسلسل والتعبير عن ذبابة الفاكهة فينيل ألانين هيدروكسيلاز مرنا. الجين 93 ، 213 & # x2013219. دوى: 10.1016 / 0378-1119 (90) 90227-I

Overton ، K. ، Dempster ، T. ، Oppedal ، F. ، Kristiansen ، T. S. ، Gismervik ، K. ، and Stien ، L.H (2019). علاجات قمل السلمون ونفوق السلمون في تربية الأحياء المائية النرويجية: مراجعة. القس أكواك. 11، 1398 & # x20131417. دوى: 10.1111 / raq.12299

بايك ، إيه دبليو (1989). قمل البحر - مسببات الأمراض الرئيسية لسمك السلمون الأطلسي المستزرع. باراسيتول. اليوم 5 ، 291 & # x2013297. دوى: 10.1016 / 0169-4758 (89) 90020-3

بايك ، إيه دبليو ، وادزورث ، إس إل (1999). Sealice on salmonids: بيولوجيتها ومكافحتها. حال. باراسيتول. 44 ، 233 & # x2013337. دوى: 10.1016 / s0065-308x (08) 60233-x

فريق آر كور (2019). R: لغة وبيئة للحوسبة الإحصائية. فيينا: فريق R Core.

Sandlund، L.، Nilsen، F.، Male، R.، and Dalvin، S. (2016). يعتبر مستقبل الإيكديسون (Ecd) منظمًا رئيسيًا لتطور الأنسجة ونموها في الطفيل الخارجي للسلمونيد البحري ، Lepeophtheirus salmonis (Copepoda ، Caligidae). مول. بيوتشيم. باراسيتول. 208 ، 65 & # x201373. دوى: 10.1016 / j.molbiopara.2016.06.007

ساوين ، إي إيه ، مورالي ، إس جي ، وني دي إم (2014). التأثيرات التفاضلية لمصادر البروتين منخفضة الفينيل ألانين على الناقلات العصبية في الدماغ والسلوك في الفئران C57Bl / 6-Pahenu2. مول. جينيه. متعب. 111 ، 452 & # x2013461. دوى: 10.1016 / j.ymgme.2014.01.015

شميتجن ، تي دي ، وليفاك ، ك.ج. (2008). تحليل بيانات PCR في الوقت الحقيقي بطريقة المقارنة C (T). نات. بروتوك. 3 ، 1101 & # x20131108. دوى: 10.1038 / nprot.2008.73

شنايدر ، سي أ ، راسبند ، دبليو إس ، وإليسيري ، ك.و. (2012). صورة المعاهد الوطنية للصحة لـ ImageJ: 25 عامًا من تحليل الصور. نات. أساليب 9 ، 671 & # x2013675. دوى: 10.1038 / nmeth.2089

Simonet ، P. ، Gaget ، K. ، Parisot ، N. ، Duport ، G. ، Rey ، M. ، Febvay ، G. ، et al. (2016). يؤدي اضطراب هيدروكسيلاز الفينيل ألانين إلى تقليل عمر وخصوبة البالغين ، ويضعف التطور الجنيني في حشرات من البازلاء التوالدية. علوم. اعادة عد. 6 ، 1 & # x201312. دوى: 10.1038 / srep34321

Sterkel، M.، and Oliveira، P. L. (2017). الأدوار التنموية لإنزيمات استقلاب التيروزين في الحشرات الماصة للدم رودنيوس بريليكسوس. بروك. R. Soc. ب بيول. علوم. 284: 2607. دوى: 10.1098 / rspb.2016.2607

سوجوماران ، م. (1998). آلية موحدة لتصلب بشرة الحشرات. حال. فيسيول الحشرات. 27 ، 229 & # x2013334. دوى: 10.1016 / s0065-2806 (08) 60014-4

سوجوماران ، م. (2009). تعقيدات تصبغ الجلد في الحشرات. الخلايا الصباغية Res Melanoma Res. 22 ، 523 و # x2013525. دوى: 10.1111 / j.1755-148X.2009.00608.x

Torrissen، O.، Jones، S.، Asche، F.، Guttormsen، A.، Skilbrei، O. T.، Nilsen، F.، et al. (2013). قمل السلمون - تأثيره على السلمون البري وتربية الأحياء المائية السلمون. J. فيش ديس. 36 ، 171 & # x2013194. دوى: 10.1111 / jfd.12061

صحيح ، جي آر (2003). صبغة الحشرات: الجزيئات مهمة. اتجاهات Ecol. Evol. 18 ، 640 & # x2013647. دوى: 10.1016 / j.tree.2003.09.006

Vavricka ، C. ، Han ، Q. ، Huang ، Y. ، Erickson ، S.M ، Harich ، K. ، Christensen ، B. M. ، et al. (2011). من L-dopa إلى dihydroxyphenylacetaldehyde: يلعب المسار الكيميائي الحيوي السام وظيفة فسيولوجية حيوية في الحشرات. بلوس واحد 6: e016124. دوى: 10.1371 / journal.pone.0016124

فافريكا ، سي جيه ، هان ، كيو ، ميهير ، بي ، دينغ ، إتش ، كريستنسن ، بي إم ، ولي ، ج. (2014). إنزيمات التيروزين الأيضية من الحشرات والثدييات: منظور مقارن. علوم الحشرات. 21 و 13 و # x201319. دوى: 10.1111 / 1744-7917.12038

واجنر ، جي إن ، فاست ، إم دي ، وجونسون ، إس سي (2008). علم وظائف الأعضاء والمناعة Lepeophtheirus salmonis التهابات السلمون. اتجاهات باراسيتول. 24 ، 176 & # x2013183. دوى: 10.1016 / j.pt.2007.12.010

ويكهام ، هـ. (2016). ggplot2: رسومات أنيقة لتحليل البيانات. برلين: سبرينغر.

ويليامز ، آر أ ، ماموت ، سي دي إس ، وبورنيت ، جي آر (2008). بيلة الفينيل كيتون: خطأ فطري في استقلاب الفينيل ألانين. كلين. بيوتشيم. القس. 29 ، 31 & # x201341.

Wittkopp، P. J.، and Beldade، P. (2009). تطور وتطور تصبغ الحشرات: الآليات الوراثية والعواقب المحتملة لتعدد الأشكال. سيمين. تطوير الخلية. بيول. 20 ، 65 & # x201371. دوى: 10.1016 / j.semcdb.2008.10.002

رايت ، تي آر (1987). علم الوراثة من استقلاب الأمين الحيوي ، والتصلب ، والصباغ في ذبابة الفاكهة سوداء البطن. حال. جينيه. 24 ، 127 & # x2013222. دوى: 10.1016 / s0065-2660 (08) 60008-5

الكلمات المفتاحية: تدخل الحمض النووي الريبي ، هيدروكسيلاز الفينيل ألانين ، قمل السلمون ، طرح الريش ، نمو اليرقات

الاقتباس: Guragain P و Sporsheim B و Skjesol A و B & # x00E5tnes AS و Olsen Y و Bones AM و Winge P (2020) Phenylalanine Hydroxylase RNAi ضربة قاضية تؤثر سلبًا على نمو اليرقات وأداء القمل والسباحة لقمل السلمون. أمام. مارس العلوم. 7: 608463. دوى: 10.3389 / fmars.2020.608463

تم الاستلام: 22 سبتمبر 2020 القبول: 09 نوفمبر 2020
تاريخ النشر: 03 ديسمبر 2020.

إنريك جيسبرت ، معهد بحوث وتكنولوجيا الأغذية الزراعية (IRTA) ، إسبانيا

مانويل مانشادو ، المعهد الأندلسي للبحوث والتدريب في الزراعة ومصايد الأسماك والأغذية والإنتاج البيئي (إيفابا) ، إسبانيا
سايمون جي ويبستر ، جامعة بانجور ، المملكة المتحدة

حقوق النشر & # x00A9 2020 Guragain، Sporsheim، Skjesol، B & # x00E5tnes، Olsen، Bones and Winge. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو النسخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يُنسب الفضل إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.


فينيل ألانين هيدروكسيلاز

التيروزين المُصنَّع بفعل فينيل ألانين هيدروكسيلاز مطلوب لتخليق النواقل العصبية المختلفة التي تعمل على الجهاز العصبي وتتحكم أيضًا في الوظائف الرئيسية مثل التنفس ومعدل ضربات القلب. أثناء تخليق هذه الناقلات العصبية ، يتم هيدروكسيل التيروزين بواسطة إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز. ومن المثير للاهتمام ، أن هيدروكسيلاز فينيل ألانين (إدخال PDB 1pah ، كما هو موضح على اليسار) وتيروزين هيدروكسيلاز (إدخال PDB 2toh ، كما هو موضح على اليمين) متشابهان جدًا من الناحية الهيكلية والوظيفية مع بعضهما البعض وأيضًا مع التربتوفان هيدروكسيلاز (إدخال PDB 1mlw). يعمل الإنزيم الأخير على الحمض الأميني ذي الصلة التربتوفان. تستخدم جميع الإنزيمات الثلاثة أيون الحديد ، وتعمل مثل tetramers ولها بنية مجال مماثلة. نظرًا لأن كل من فينيل ألانين وتيروزين وتريبتوفان لها هياكل حلقة عطرية ، فإن هذه الهيدروكسيلازات تسمى هيدروكسيلازات الأحماض الأمينية العطرية.

لمزيد من المعلومات حول هيدروكسيلاز الفينيل ألانين من منظور جينومي ، راجع بروتين الشهر في المعهد الأوروبي للمعلومات الحيوية.

استكشاف الهيكل

يتطلب الهيدروكسيل للفينيل ألانين أكسجين مجانيًا وجزيءًا مساعدًا (عامل مساعد) ، تتراهيدروبيوبترين. على الرغم من أن الآلية الدقيقة لعمل الإنزيم غير معروفة ، فمن الواضح أن العامل المساعد يتفاعل مع عدد قليل من المخلفات المحفوظة في الإنزيم والوظيفة الأساسية لأيون الحديد هي تثبيت هذا العامل المساعد. يظهر هيكل العمود الفقري للمجال التحفيزي لفينيل ألانين هيدروكسيلاز هنا (إدخال PDB 1j8u) مع العامل المساعد رباعي هيدروبيوبترين (أخضر ملون) وأيون الحديد (الكرة الصفراء). أثناء التفاعل يفقد العامل المساعد اثنتين من ذرات الهيدروجين الخاصة به لتكوين ثنائي هيدروبيوبترين (كما يمكن رؤيته في إدخال PDB 1dmw). يعمل إنزيم آخر على ثنائي هيدروبيوبترين لاستعادة الشكل الأصلي للعامل المساعد ، والذي يستخدم بعد ذلك في دورة أخرى من الهيدروكسيل.

يمكن أن تؤدي الطفرات في هيدروكسيلاز الفينيل ألانين إلى منع تحويل الفينيل ألانين إلى التيروزين. تم توثيق عدة مئات من الطفرات في هذا الإنزيم. العديد من هذه الطفرات تدمر نشاط الإنزيم وتؤدي إلى بيلة الفينيل كيتون. يتم عرض بعض الأمثلة هنا باللون الأحمر. تعطل هذه الطفرات تفاعل الإنزيم مع العامل المساعد أو أيون الحديد ، مما يقلل أو يوقف نشاط الإنزيم. تم العثور على طفرات خطيرة أخرى (غير معروضة هنا) في الأحماض الأمينية التي تثبت بنية الإنزيم ، على الوجه الذي يشكل الإنزيم رباعي الحركة أو في المناطق التي تتفاعل مع المجال التنظيمي.

تم إنشاء هذا الرسم التوضيحي باستخدام RasMol. يمكنك إنشاء صور مماثلة لفينيل ألانين هيدروكسيلاز بالنقر فوق رموز الانضمام هنا ، واختيار أحد خيارات العرض ثلاثي الأبعاد.


معلومات الكاتب

الانتماءات

مختبر ديبيل ، جامعة ماكجيل - معهد أبحاث مستشفى الأطفال في مونتريال

كيفن سي كارتر ، سوزان بيك ، بولا جي ووترز ، برنت ريتشاردز ، بيوتر إم نوواكي ، إيلين تريسي وأمبير تشارلز آر سكريفير

أقسام علم الأحياء ، جامعة ماكجيل

كيفن سي كارتر ، برنت ريتشاردز ، بيوتر إم نوواكي وأمبير تشارلز آر سكريفير

أقسام علم الوراثة البشرية ، جامعة ماكجيل

بولا جي ووترز وإيلين تريسي وأمبير تشارلز آر سكريفير

أقسام طب الأطفال ، جامعة ماكجيل

ايلين تريسي و تشارلز ار سكريفير

قسم الوراثة البشرية ، مركز المستشفى الجامعي لافال ، سانت فوي ، كيبيك


شاهد الفيديو: المحاضره الأولى عن الفنيل كيتون يوريا pku (أغسطس 2022).