معلومة

ما هي الوظيفة المفيدة للجسم المضاد IgE؟

ما هي الوظيفة المفيدة للجسم المضاد IgE؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لا تقل لي أن "وظيفة" IgE هي التسبب في الحساسية!

في أي نص رأيته ، يُكتب أن IgE مهم للتسبب في الحساسية ولكن ما هي الوظيفة المفيدة لـ IgE؟ لماذا تم إنشاؤه من أي وقت مضى؟ هل كانت لها ميزة في عصور ما قبل التاريخ ولكنها تسبب الحساسية الآن؟


لا ، فهي بالطبع ليست هناك لتسبب الحساسية. يُعتقد (على الرغم من عدم إثباته بشكل مباشر على الإنسان) أن IgE مهم لمحاربة الطفيليات والديدان. ترتبط بالمستضدات من الطفيليات ، مما يؤدي إلى إفراز الهيستامين. يؤدي هذا إلى رد فعل مناعي محلي (وهو أيضًا مشكلة في الحساسية) يساعد في محاربة الطفيليات.

انظر هذه الأوراق على سبيل المثال:

هناك أيضًا بعض الأدلة على أن IgE متورط في الاستجابة المناعية للسرطانات:


يتكون جزيء الجسم المضاد من أربعة عديدات ببتيدات: سلسلتان ثقيلتان متطابقتان (وحدات ببتيد كبيرة) مرتبطة جزئيًا ببعضها البعض في تكوين "Y" ، والتي تحيط بها سلسلتان خفيفتان متماثلتان (وحدات ببتيد صغيرة) ، كما هو موضح في [ حلقة الوصل]. الروابط بين الأحماض الأمينية السيستين في جزيء الجسم المضاد تربط البولي ببتيدات ببعضها البعض. المناطق التي يتم فيها التعرف على مولد الضد على الجسم المضاد هي مجالات متغيرة وتتكون قاعدة الجسم المضاد من مجالات ثابتة.

في خلايا الخط الجرثومي B ، تحتوي المنطقة المتغيرة لجين السلسلة الخفيفة على 40 متغيرًا (V) وخمسة أجزاء متصلة (J). يقوم إنزيم يسمى إعادة تركيب الحمض النووي باستئصال معظم هذه الأجزاء بشكل عشوائي من الجين ، ويقوم بتوصيل جزء V واحد إلى جزء J واحد. أثناء معالجة الحمض النووي الريبي ، يتم تقسيم جميع أجزاء V و J باستثناء جزء واحد. قد ينتج عن إعادة التركيب والربط أكثر من 10 6 مجموعات محتملة من VJ. ونتيجة لذلك ، فإن كل خلية B متباينة في جسم الإنسان لها سلسلة متغيرة فريدة من نوعها. المجال الثابت ، الذي لا يربط الجسم المضاد ، هو نفسه بالنسبة لجميع الأجسام المضادة.


على غرار TCRs و BCRs ، يتم إنتاج تنوع الأجسام المضادة عن طريق الطفرة وإعادة التركيب لما يقرب من 300 قطعة جينية مختلفة ترميز المجالات المتغيرة الخفيفة والثقيلة في الخلايا السليفة التي من المقرر أن تصبح الخلايا البائية. تتفاعل المجالات المتغيرة من السلاسل الثقيلة والخفيفة لتشكيل موقع الارتباط الذي يمكن من خلاله لجسم مضاد أن يربط حاتمة معينة على مولد ضد. عدد المجالات الثابتة المتكررة في فئات Ig هي نفسها لجميع الأجسام المضادة المقابلة لفئة معينة. تتشابه الأجسام المضادة من الناحية الهيكلية مع المكون خارج الخلية في BCRs ، ويمكن تصور نضج الخلايا البائية لخلايا البلازما بعبارات بسيطة حيث تكتسب الخلية القدرة على إفراز الجزء خارج الخلية من BCR بكميات كبيرة.


الأجسام المضادة: خصائص ووظائف الغلوبولين المناعي & # 8217s (Igs) أو الأجسام المضادة

الأجسام المضادة هي الغلوبولين المناعي & # 8217s (Igs) التي يتم إنتاجها في الجسم استجابة للمستضد أو الأجسام الغريبة.

وبالتالي فإن جميع الأجسام المضادة هي غلوبولين مناعي & # 8217s ولكن كل الغلوبولين المناعي & # 8217s ليست أجسامًا مضادة.

الموقع والتكوين:

قد ترتبط الأجسام المضادة بغشاء الخلية أو قد تظل حرة. يتم إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما. في الواقع ، تتحول الخلايا الليمفاوية البائية إلى خلايا بلازما. تنتج خلية البلازما الناضجة أجسامًا مضادة بمعدل سريع للغاية ـ حوالي 2000 جزيء في الثانية. توجه الأجسام المضادة المناعة بوساطة الجسم المضاد (= مناعة خلطية).

أنواع الأجسام المضادة:

هناك خمسة أنواع من الأجسام المضادة:

من بين الأجسام المضادة ، يشكل IgG 80٪ من الأجسام المضادة في الجسم.

هيكل الجسم المضاد:

تمت دراسة IgG على نطاق واسع ويعمل كنموذج للوحدة الهيكلية الأساسية لجميع Igs.

يتكون جزيء الجسم المضاد من الأجزاء التالية.

(ط) السلاسل الثقيلة والخفيفة:

يتكون جزيء الجسم المضاد من 4 سلاسل ببتيدية ، اثنتان صغيرتان تسمى سلاسل خفيفة واثنتان أطول تسمى سلاسل ثقيلة. ومن ثم يتم تمثيل الجسم المضاد على أنه H2إل2. تحتوي السلسلة الثقيلة على عدد أكبر من الأحماض الأمينية بينما تحتوي السلسلة الخفيفة على عدد أقل من الأحماض الأمينية. قد تكون السلاسل الثقيلة والخفيفة إما من نوع lambda أو Kappa.

(2) المناطق الثابتة والمتغيرة:

هناك منطقتان مختلفتان المنطقة الثابتة والمنطقة المتغيرة في كل سلسلة من الجسم المضاد.

(3) سندات ثاني كبريتيد ومنطقة المفصلة:

تنضم رابطة ثاني كبريتيد إلى سلسلة خفيفة بسلسلة ثقيلة. تربط سندات ثاني كبريتيد أيضًا السلاسل الثقيلة. يُظهر هذا الجزء من الجسم المضاد مرونة كبيرة ويسمى منطقة المفصلة. نظرًا لأن "أذرع" الجسم المضاد يمكن أن تتحرك إلى حد ما مع ثني منطقة المفصلة ، يمكن للجسم المضاد أن يتخذ شكل جزيء Y.

(4) تجليد المستضد الجزئي (Fab) والشظية القابلة للتبلور (Fc):

تمتلك شظيتان متطابقتان من جزيء على شكل Y مواقع ربط مولد الضد ومن ثم يتم تسميتهما بربط شظية مولد الضد (Fab). ترتبط مواقع ارتباط مولد الضد بالمستضدات المحددة في نمط قفل ومفتاح ، وتشكل مركبًا معقدًا لجسم مضاد للمستضد. الشظية الثالثة التي تفتقر إلى القدرة على الارتباط بالمستضد ويمكن بلورتها ، تُعرف باسم الشظية المتبلورة (Fc).

يُطلق على جذع مونومر الجسم المضاد على شكل Y اسم Fج المنطقة ، سميت بهذا الاسم لأنه عندما تم التعرف على بنية الجسم المضاد لأول مرة ، كان الجزء (F) الذي تبلور (c) في التخزين البارد.

خصائص ووظائف الغلوبولين المناعي & # 8217s (Igs) أو الأجسام المضادة:

تُظهر الأجسام المضادة الخصائص التالية وتؤدي وظائف مختلفة.

إنها ثاني أكثر فئة وفرة ، وتشكل حوالي 10 إلى 15 في المائة من الأجسام المضادة في المصل. يوجد بشكل رئيسي في العرق ، الدموع ، اللعاب ، المخاط ، اللبأ (الحليب الأول الذي تفرزه الأم) والإفرازات المعدية المعوية.

توجد كميات أقل في الدم واللمف. يحتوي IgA على بولي ببتيد إضافي يسمى سلسلة J- (الانضمام) وبروتين إضافي يعرف باسم المكون الإفرازي. تنخفض المستويات أثناء الإجهاد ، مما يقلل من مقاومة العدوى. يوفر حماية موضعية في الإفرازات الخارجية (الدموع ، والإفرازات المعوية ، إلخ) ضد البكتيريا والفيروسات. عندما يتم إفراز الغلوبولين المناعي أ من خلال البراز ، فإنه يسمى بالجسم المضاد المشترك.

يوجد بشكل أساسي على أسطح الخلايا كمستقبلات مستضد ، حيث ينشط خلايا للتعرف على المستضد. يمثل حوالي 0.2٪ من جميع الأجسام المضادة في الدم.

إنه أقل من 0.1٪ من جميع الأجسام المضادة في الدم الموجودة على الخلايا البدينة والخلايا القاعدية التي تطلق الهيستامين من الخلايا البدينة والخلايا القاعدية. يشارك في تفاعلات الحساسية وفرط الحساسية ويوفر الحماية ضد الديدان الطفيلية. تم اكتشاف هذا الجلوبيولين المناعي في عام 1966 من قبل إيشيزاكا.

يعرض خصائص فريدة مثل قابلية الحرارة (معطل عند 56 درجة مئوية في ساعة واحدة). يتوسط IgE فرط الحساسية من النوع الأول (الحساسية المفرطة). أظهر Prausnitz و Kustner في عام 1921 انتقال فرط الحساسية من النوع IgE بوساطة IgE. يطلق عليه تفاعل Prausnitz-Kustner (PK). وبالتالي يعمل IgE كوسيط في الاستجابة للحساسية.

هذه هي الفئة الأكثر وفرة من Ig في الجسم وتشكل حوالي 80٪ من إجمالي Igs. يوجد في الدم والليمفاوية والأمعاء. يحمي من البكتيريا والفيروسات عن طريق تعزيز البلعمة وتحييد السموم وتنشيط المكملات. إنها الفئة الوحيدة من الأجسام المضادة التي تعبر المشيمة من الأم إلى الجنين وبالتالي تمنح حماية مناعية كبيرة للمواليد الجدد.

IgM هو حوالي 5 إلى 10٪ من جميع الأجسام المضادة في الدم. يوجد أيضًا في اللمف. وهو أكبر Ig الذي تفرزه خلايا البلازما أولاً. سمي بهذا الاسم لأنه غلوبولين ماكروغلوبولين أكبر بخمس مرات على الأقل من IgG. IgM هو أقدم فئة من الغلوبولين المناعي. ينشط الخلايا. وهو أيضًا أول غلوبين مناعي يصنعه الجنين ، ويحتوي IgM على سلسلة J ويحتوي كل ديمر على بولي ببتيد يسمى مكون إفرازي.

لا يمكنها عبور حاجز المشيمة. IgM أكثر فاعلية بـ 500-1000 مرة من IgG في التطهير (سيتم وصفه مسبقًا) ، في العمل البكتيري وفي التراص البكتيري. لكن في تحييد السموم والفيروسات ، يكون أقل نشاطًا من IgG. يساعد في تكملة التنشيط.


الأمراض المزمنة المرتبطة بالـ IgE والعلاجات المضادة للـ IgE

IgE هو غلوبولين مناعي يلعب دورًا رئيسيًا في تفاعلات الحساسية الحادة وأمراض الحساسية الالتهابية المزمنة. يمثل تطوير دواء قادر على تحييد هذا الجسم المضاد اختراقًا في علاج الأمراض الالتهابية ذات الأساس التحسسي المحتمل. تركز هذه المراجعة على الأمراض المزمنة المرتبطة بـ IgE ، مثل الربو التحسسي والأرتكاريا المزمنة (CU) ، وعلى دور الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ IgE ، أوماليزوماب ، في علاجها. نقوم أيضًا بتقييم استخدام omalizumab خارج التسمية في أمراض أخرى مرتبطة بـ IgE ونبلغ عن أحدث النتائج المتعلقة بهذا الدواء والعقاقير الجديدة الأخرى ذات الصلة. حتى الآن ، تمت الموافقة على أوماليزوماب فقط لعلاج الربو التحسسي الحاد وعلاجات الأرتكاريا المزمنة غير المستجيبة. في الربو التحسسي ، أثبت أوماليزوماب فعاليته في تقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة التي يحتاجها المرضى ، وتقليل عدد نوبات الربو ، والحد من التأثير على إعادة تشكيل مجرى الهواء. في CU ، يحسن علاج أوماليزوماب الأعراض بسرعة وفي بعض الحالات يحقق مغفرة كاملة للمرض. في كثرة الخلايا البدينة الجهازية ، يحسن أوماليزوماب أيضًا الأعراض ، كما تمت مناقشة استخدامه الوقائي لمنع تفاعلات الحساسية. في أمراض أخرى مثل التهاب الجلد التأتبي ، وحساسية الطعام ، والتهاب الأنف التحسسي ، وداء البوليبات الأنفي ، والتهاب القرنية والملتحمة ، يحسن أوماليزوماب المظاهر السريرية بشكل كبير. يعمل Omalizumab بطريقتين: عن طريق عزل IgE الحر وعن طريق تسريع تفكك IgE-Fcε مستقبلات معقدة.

1 المقدمة

يتميز IgE بخصائص فريدة بين الأنماط النظيرية للجلوبيولين المناعي ويلعب دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية لردود الفعل التحسسية الحادة وأمراض الحساسية الالتهابية المزمنة. في الأفراد المعرضين للإصابة وراثيًا ، يؤدي التعرض لمسببات حساسية معينة إلى زيادة IgE المحدد ، والذي يمكن أن يرتبط بالخلايا المستجيبة من خلال مستقبلات تقارب عالية تُعرف باسم Fcεتم التعبير عن RI في الخلايا البدينة والخلايا القاعدية [1].

IgE قصير العمر جدًا في البلازما (حوالي يوم واحد) ، لكن IgE المرتبط بالمستقبلات يمكن أن يظل ثابتًا على الخلايا في الأنسجة لأسابيع أو شهور. علاوة على ذلك ، يرتبط IgE بـ Fcεيزيد RI من بقاء الخلية وتنظيم مستقبلات المستقبل [2 ، 3] وعند التلامس مع مسببات الحساسية المحددة يؤدي إلى إطلاق وسطاء فعالين دوائيًا مخزّنًا في حبيبات الخلايا البدينة (MC) وخلايا الدم القاعدية (BS) ، مما يؤدي إلى مظاهر سريرية من النوع 1 فرط الحساسية. في فرط الحساسية من النوع 1 ، في المرحلة الأولية ، يتم تقديم مستضد (مسبب الحساسية) لخلايا CD4 + Th2 الخاصة بالمستضد ، والتي تحفز إنتاج الخلايا البائية من الأجسام المضادة IgE التي تكون أيضًا خاصة بالمستضد. أثناء التحسس ، ترتبط الأجسام المضادة IgE بـ FcεRI على سطح MC الأنسجة و BS الدم. يؤدي التعرض لاحقًا لنفس المادة المسببة للحساسية إلى ربط IgE المرتبط بالخلايا المحسّسة ، مما يؤدي إلى تحلل الحبيبات وإفراز الوسطاء النشطين دوائيًا المشكل مسبقًا مثل الهيستامين. كل هذا يحدث كرد فعل فوري يبدأ في غضون ثوان. يسمح رد الفعل المتأخر الناجم عن التوليف المحرض وإطلاق الليكوترينات والكيموكينات والسيتوكينات بواسطة الخلايا البدينة المنشطة بتجنيد الكريات البيض الأخرى ، والحمضات ، والخلايا القاعدية ، والخلايا اللمفاوية Th2 إلى موقع الالتهاب. يتضمن رد الفعل التحسسي أعراضًا مثل السعال ، والتشنج القصبي ، والصفير عند التنفس ، والإسهال ، والأرتكاريا الناتجة عن هذه العملية [١ ، ٤].

تم علاج الأمراض المزمنة بوساطة IgE بشكل كلاسيكي بمضادات الهيستامين والكورتيكويد والأدوية الأخرى المضادة للالتهابات ، لكن عددًا من المرضى لا يستجيبون لهذه العلاجات. لقد فتح اكتشاف وتوصيف المسارات التي تدفع الأنماط الظاهرية المختلفة للربو وفهمنا المتزايد للفيزيولوجيا المرضية للأرتكاريا المزمنة (CU) طرقًا جديدة لعلاجها. لاستهداف IgE بالعقاقير البيولوجية ، تم اتباعه في علاج الحالات الأكثر خطورة من هذه الأمراض.

تمت الموافقة على استخدام omalizumab (OmAb) ، وهو دواء مضاد لـ IgE ، في الربو التحسسي الشديد الذي لا يتم التحكم فيه عن طريق العلاج التقليدي وفي CU [5 ، 6]. من المعروف أن IgE متورط في أمراض أخرى ، ولهذا السبب يتم تقييم أوماليزوماب حاليًا في حالات مثل التهاب الأنف التحسسي والتهاب الجلد التأتبي والحساسية الغذائية وكثرة الخلايا البدينة وأمراض الجهاز الهضمي اليوزيني [7].

في الوقت الحاضر ، الميزة الأكثر إثارة للاهتمام لأوماليزوماب هي فعاليته في الظروف التي لم يتم فيها الإبلاغ عن علاج ناجح سابقًا [5]. ربما بشكل غير متوقع ، أشارت بعض التقارير إلى الدور المفيد للدواء في الظروف ، والتي من الواضح أنها ليست بوساطة IgE [8]. إذا تم إثبات هذه الفعالية ، فقد تمتد استخدامات هذا الدواء البيولوجي لعلاج أمراض أخرى.

في السنوات الأخيرة ، تم تطوير عدد من الأدوية الأخرى المضادة لـ IgE. ستتم مناقشتها في هذه المراجعة ، ولكن ليس من الواضح بأي حال ما إذا كان سيتم استخدامها في النهاية في البشر.

2. الأمراض المزمنة المرتبطة بالجلوبيولين المناعي E

2.1. أزمة
2.1.1. المظاهر السريرية وعلم الأوبئة

الربو هو مرض التهابي مزمن يصيب الشعب الهوائية ويتميز بأعراض متقطعة في الصدر وانسداد مجرى الهواء المتغير وفرط استجابة الشعب الهوائية. في السنوات الأخيرة ، كان هناك تحول في مفهوم الربو ، الذي لم يعد يُنظر إليه على أنه مرض منفرد ولكن كحالة مزمنة مع عدم تجانس سريري ملحوظ بمرور الوقت [9]. يعتبر الربو اليوم متلازمة معقدة ذات أنماط ظاهرية مختلفة تشترك في مظاهر سريرية متشابهة ولكن من المحتمل أن يكون لها مسببات مختلفة. تعتبر الظروف التي تظهر فيها الأعراض مهمة لأنها يمكن أن توضح ما إذا كانت الحالة مرتبطة بالتعرض للهواء البارد أو حبوب اللقاح أو بمحفزات أخرى. تحدث أعراض الربو بشكل متناقض أي أن المريض يتمتع بصحة جيدة لفترات طويلة على الرغم من استمرار المظاهر السريرية في الحالات الشديدة. تشارك الخلايا المختلفة والوسطاء الالتهابيون في هذه العملية المسببة للأمراض ، والتي يتم تكييفها جزئيًا بواسطة العوامل الوراثية [10]. ما يقرب من 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعانون حاليًا من الربو. في مرحلة الطفولة ، يكون هذا المرض أكثر شيوعًا عند الذكور ، ولكن في سن البلوغ ، يتأثر كلا الجنسين بالتساوي ، وفي مرحلة البلوغ ، يكون أكثر شيوعًا عند النساء. معدل الوفيات حوالي 180.000 حالة وفاة كل عام [11].

تقليديا ، تم تقسيم الربو إلى أنماط ظاهرية خارجية وداخلية. يتميز الربو الخارجي بحساسية مفرطة تجاه جزيء غريب (مواد وبروتينات) ويرتبط دائمًا بالحساسية. يغطي الربو الداخلي جميع حالات الربو التي لا تعزى إلى الحساسية ، مثل الربو الناجم عن التهابات الجيوب الأنفية والتهاب الجيوب الأنفية المزمن والسلائل الأنفية والتهاب الشعب الهوائية الحاد ونزلات البرد والإجهاد أو ممارسة الرياضة. أدت محاولات فهم مدى تعقيد عرض الربو وظهور العوامل البيولوجية إلى تجديد الاهتمام بتحديد الأنماط الظاهرية المهمة سريريًا. حاليًا ، تتطور دراسة الأنماط الظاهرية للربو ، مع التركيز المتزايد على قاعدتها الجينية والعلامات الحيوية المقابلة ، ولكن بدلاً من إنشاء قائمة متزايدة باستمرار من الأنماط الظاهرية المحددة ، من المرجح أن تركز الأبحاث المستقبلية على تشريح الأنواع ذات الصلة سريريًا. تم تحسين توضيح الأنماط الظاهرية للربو من خلال دراسة الأنماط الداخلية ، والتي قدمت معلومات عن الآليات الفيزيولوجية المرضية الموجودة في أنماط ظاهرية مختلفة [9 ، 12].

2.1.2. الفيزيولوجيا المرضية

يُنظر إلى الربو إلى حد كبير على أنه عملية تتم بوساطة Th2 ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالتهاب التأتُّب والتهاب اليوزينيات. ومع ذلك ، فإن نسبة كبيرة من حالات الربو لا تظهر زيادة في السيتوكينات Th2 [13]. لا يُفهم الربو غير بوساطة Th2 جيدًا مثل الربو بوساطة Th2. في هذه المراجعة ، نركز على الربو بوساطة Th2 ، حيث يُعرف دور IgE جيدًا.

حددت دراسات التنميط الظاهري ظهور النمط الظاهري للربو Th2 التحسسي مبكرًا (عادة خلال فترة ما قبل المراهقة) والعديد من الأنماط الظاهرية المتأخرة المرتبطة بـ Th2 (غالبًا في سن 20 أو ما بعده). من المحتمل أيضًا أن يحتوي النمط الظاهري السريري للربو الناجم عن التمارين الرياضية (EIA) على مكون Th2 ، نظرًا للمظهر المرتبط بالحمض والخلايا البدينة [14].

الربو التحسسي المبكر من النوع Th2 هو النمط الظاهري الأكثر دراسة ، حيث يمثل 50٪ من المصابين بالربو ، وهو مرتبط بأمراض الحساسية الأخرى مثل التهاب الأنف التحسسي والتهاب الجلد التأتبي. يتراوح الضعف الذي يسببه من معتدل إلى شديد [15]. يرتبط هذا النمط الظاهري بزيادة في إجمالي IgE النوعي [16]. يبدو أن هناك مكونًا وراثيًا للربو المبكر ، كما يتضح من التاريخ العائلي للربو في هذه المجموعة [17]. في الربو التحسسي ، يمكن لمسببات الحساسية تنشيط الخلايا المتغصنة الحارسة (DC) الموجودة في ظهارة مجرى الهواء [18 ، 19] (الشكل 1). ومع ذلك ، يمكن أن تعمل الحواتم البكتيرية أو الإصابات الأخرى التي يسببها الفيروس أو الملوثات كمبادِرات ، حيث يمكنها تنشيط الخلايا الظهارية في مجرى الهواء. تفرز هذه الخلايا العديد من السيتوكينات مثل السيتوكينات اللحمية الصعترية (TSLP) و IL25 و IL33 ، والتي يمكن أن تنشط مباشرة DC [20-22] والكيموكينات مثل بروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية 1 (MCP1 / ويسمى أيضًا CCL2) والبروتين الملتهب الالتهابي -3 (MIP3a / تسمى أيضًا CCL20) ، والتي تجند الخلايا القاعدية (BS). يؤدي هذا أيضًا إلى زيادة في الخلايا البدينة (MC) في المنطقة [23] ولكن ليس من الواضح ما إذا كان هذا بسبب تجنيد أسلاف MC ، بشكل أساسي عن طريق عامل الخلايا الجذعية (SCF) ، أو انتشار MC المقيم. يهاجر DC بعد ذلك إلى أجهزة المناعة الثانوية ، ومن خلال معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHCII) و OXO40L ، يتم تنشيط نسخ GATA3 بواسطة الخلايا التائية الساذجة. ستعمل خلايا Th2 الناتجة على تعزيز تبديل IgG إلى IgE للخلايا B. في المراكز الجرثومية ، تسبب السيتوكينات IL4 و IL13 ، التي تفرزها خلايا Th2 ، خلايا IgE + B لتصبح خلايا بلازما IgE وتفرز IgE قابل للذوبان ضد مسببات الحساسية. ال IgE القابل للذوبان ، مع خلايا Th2 ، يعودان إلى النسيج الرئوي [24]. ترتبط IgE بـ FcεRI على سطح خلية MC و BS. يعزز مركب IgE للحساسية من تحلل MC و BS للوسطاء المشكَّلين مسبقًا (الهيستامين ، التربتاز ، إلخ) وإفراز من جديد المكونات القابلة للذوبان ، بما في ذلك الليكوترين والبروستاجلاندين والسيتوكينات Th2 الأخرى ، والتي تساهم في الالتهاب المطول وتجنيد المزيد من الخلايا المناعية [25 ، 26]. يساهم السيتوكين IL9 المفرز في الخلية Th2 في تنشيط MC و BS [27].

يعزز إفراز خلايا IL4 بواسطة Th2 تعبير ICAM-1 و VCAM-1 على سطح الأوعية الدموية [28] ، مما يسمح للحمضات بالالتصاق والتجنيد ، وتنجذب بفعل الكيماويات الجاذبة للحمضات التي يفرزها MC ، BS ، وخلايا Th2 مثل IL5 و eotaxin 1 و eotaxin 2 أو RANTES ، والتي تزيد أيضًا من تجنيد وانتشار BS و MC [29 ، 30]. كل هذه السيتوكينات والجزيئات القابلة للذوبان التي تفرزها الخلايا التائية ، MC ، BS ، والحمضات تسبب التهابًا ، وزيادة في المخاط الناتج عن الخلايا الكأسية ، وتضيق القصبات المميزة للتفاقم الحاد. ومع ذلك ، إذا استمرت هذه الحالة ، فإن هذه المواد تسبب ضررًا دائمًا للظهارة وتؤدي إلى تغييرات هيكلية ، تُعرف باسم إعادة تشكيل مجرى الهواء. تتميز عملية إعادة تشكيل مجرى الهواء هذه بالتليف تحت الظهاري ، وذلك بسبب زيادة الوحدة الغذائية الظهارية واللحمة المتوسطة وترسب الكولاجين الذي يتميز بتسلل الحمضات والخلايا البدينة ، بالإضافة إلى تضخم العضلات الملساء ، مما يؤدي إلى تضيق القصبات المزمن وانخفاض استجابات مجرى الهواء لموسعات الشعب الهوائية [31) ] (شكل 1).

يتميز الربو المتأخر من النوع Th2 بفرط الحمضات ، ونقص التأتُّب ، والتفاقم المتكرر. يُعتقد أن هذا النوع من الربو لا علاقة له بمسببات الحساسية.كما أن التاريخ العائلي لهذا الربو أقل شيوعًا ولم يتم دراسة جينات هذا النمط الظاهري على وجه التحديد. يشير عدم وجود حساسية إكلينيكية في هذا النمط الظاهري إلى أن عملية Th2 تختلف عن النمط الظاهري للحساسية وقد تكون أكثر تعقيدًا من البداية المبكرة [13]. مرض الجهاز التنفسي المتفاقم الأسبرين (AERD) هو نوع فرعي من الربو اليوزيني المستمر ويعتقد على نطاق واسع أنه نمط داخلي. وهو يشتمل على نوع من الربو عند البالغين شديد اليوزينيات مع التهاب في أنسجة الأنف والشعب الهوائية واستجابة غير بوساطة IgE للأسبرين أو مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية 1 الأخرى. تتميز الفيزيولوجيا المرضية لـ AERD بزيادة إنتاج السيستينيل الليكوترين [32].

علاوة على ذلك ، فإن العديد من العوامل البيئية مثل التدخين والتغيرات الهرمونية والالتهابات والسمنة هي أمراض مصاحبة ومربكات يمكن أن تغير الأنماط الظاهرية للربو وتؤثر على عملية الالتهاب المناعي الأساسية.

2.2. الشرى المزمن
2.2.1. المظاهر السريرية والتصنيف وعلم الأوبئة

يتميز الشرى بظهور شروية حاكة تتطور بسرعة مع وذمة مركزية ومنطقة حمامي محيطة بها. حجم الشروية متغير والآفات تدوم من ساعة إلى 24 ساعة. قد يكون المرض مصحوبًا بوذمة وعائية ، تُعرَّف على أنها تورم جلدي أو مخاطي يكون عمومًا غير حاكِم ولكنه مؤلم ويستمر من يوم إلى ثلاثة أيام [6]. يمكن تقسيم الشرى إلى مجموعتين على أساس مظاهره السريرية: الشكل الحاد ، الذي يستمر أقل من ستة أسابيع وغالبًا ما يكون مصابًا بالحساسية ، والأرتكاريا التلقائية المزمنة (CSU) ، والمعروفة أيضًا باسم الشرى المزمن العفوي / مجهول السبب ، والذي يظهر يوميًا أو شروية يومية تقريبًا لمدة تزيد عن ستة أسابيع. تؤثر هذه الحالة على 0.1٪ - 0.8٪ من السكان [33 ، 34]. وهي تشمل مجموعة سكانية فرعية من المرضى الذين يعانون من أمصال المناعة الذاتية الإيجابية (تصل إلى 30٪) لمستقبلات IgE و IgE والأجسام المضادة للغدة الدرقية [35]. يرتبط استمرار الأعراض وشدتها بمصلي المناعة الذاتية الإيجابي ، والتهاب أكثر حدة في خزعة الجلد ، ومقاومة مضادات الهيستامين [36]. يُعرف الشكل العام الثالث للحالة باسم الشرى المحرض (الشرى الجسدي أو البارد أو الشرى الكوليني أو تخطيط الجلد) ولكن لن يتم تناوله هنا.

2.2.2. الفيزيولوجيا المرضية

قد يحدث الشرى العفوي المزمن نتيجة لإطلاق الخلايا البدينة والقاعدة القاعدية للوسطاء النشطين بيولوجيًا. ومع ذلك ، فإن آلية تحلل الخلايا البدينة في مرضى الأرتكاريا لا تزال غير واضحة. حاليًا ، نحن نعلم أن العوامل المناعية وغير المناعية متورطة. يتم لعب الدور الرئيسي في التسبب في CSU بواسطة الوسطاء النشطين في الأوعية المنطلقين من الخلايا البدينة الجلدية. الهستامين هو أبرز هؤلاء الوسطاء على الرغم من وجود آخرين مثل eicosanoids ، السيتوكينات ، والبروتياز. يعمل الهيستامين على مستقبلات H1 (85٪) وعلى H2 (15٪) في الجلد. يسبب ارتباط الهيستامين بمستقبلات H1 الحكة وتوسع الأوعية والوذمة [37]. تشمل الآليات الأخرى غير إطلاق الهيستامين المتورط في الأرتكاريا المزمنة العفوية المناعة الذاتية والاضطرابات في نقل إشارة الخلايا القاعدية و basopenia [37].

من حيث الفيزيولوجيا المرضية ، تم تحديد ثلاث فئات من CSU (الشكل 2).

(1) الحساسية. في هذه الحالة ، يعمل أحد مسببات الحساسية عن طريق تحفيز إنتاج IgE الذي يرتبط بـ FcεRI ، مما يؤدي إلى تحلل الخلايا البدينة و basophil.

(2) المناعة الذاتية. تم اقتراح مسببات المناعة الذاتية من خلال العديد من النتائج. الحقن الذاتي داخل الأدمة من الأمصال من المرضى الذين يعانون من الأرتكاريا المزمنة العفوية يسبب تفاعلات انبات وتوهج [38]. علاوة على ذلك ، يكشف تحليل مصل مرضى الأرتكاريا عن الأجسام المضادة IgG لوحدة ألفا الفرعية في Fc.εRI أو IgE نفسها [39]. يتم إنتاج الأجسام المضادة IgG ضد IgE أو مستقبلات IgE عالية التقارب في ما يقرب من نصف المرضى الذين يعانون من CSU. يرتبط الجسم المضاد الذاتي بوحدة ألفا الفرعية لـ Fcεيؤدي RI إلى تحلل الخلايا البدينة وخلايا الدم القاعدية ، والتي يتبعها إطلاق الهيستامين [40]. مفتش1 و مفتش3 هي المضاد الرئيسي لـ Fcεتم العثور على الفئات الفرعية للجسم المضاد الذاتي RI في CSU [41]. تم إثبات دور المكمل ، لأن وجود C5a يزيد من الهيستامين الذي يطلقه مضاد Fcεالأجسام المضادة الذاتية لـ RI في الخلايا البدينة البشرية العادية والخلايا القاعدية في المختبر [42].

علاوة على ذلك ، غالبًا ما تزداد نسبة صغيرة من الخلايا القاعدية في الدم ، والأجسام المضادة الذاتية المطلقة للهيستامين ، وأليلات HLA-DR المرتبطة عمومًا بأمراض المناعة الذاتية في CSU [43].

(3) اللا مناعية. الآليات مستقلة عن IgE و FcεRI. تشمل هذه المجموعة الأرتكاريا المحرضة والأرتكاريا الثانوية للأدوية. علاوة على ذلك ، يمكن أيضًا تضمين مرضى CSU الآخرين الذين ليس لديهم مناعة ذاتية أو زيادة IgE في المصل: في هذه الحالات ، لا يكون المحفز معروفًا ، ولكنه قد ينطوي على تغييرات في آليات جزيئية أخرى غير معروفة.

3. العلاجات المضادة للـ IgE

منذ تحديد IgE كمحفزات رئيسية في سلسلة الالتهابات ، ازدهر تطوير العوامل لاستهداف IgE. من بينها ، كان أوماليزوماب البيولوجي المضاد لـ IgE واحدًا من أنجح الأدوية.

3.1. عقار أوماليزوماب المضاد للجلوبيولين المناعي: آلية العمل

Omalizumab (OmAb) عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة مؤتلف تم تصميمه لربطه بـ IgE على جزء Fc (جزء ثابت) ، C epsilon 3 ، في نفس المجال حيث يرتبط IgE بـ FcεRI [44 ، 45]. تم تصنيع هذا الدواء بهدف عزل IgE الحر وتقليل الالتهاب التحسسي [5]. يتم تناول الدواء تحت الجلد ويتم امتصاصه ببطء. يتم الوصول إلى ذروة تركيز المصل بعد 7-8 أيام [5] ويتم التخلص منه عبر الجهاز الشبكي البطاني ، حيث يبلغ عمر النصف حوالي 26 يومًا.

من المقبول منذ فترة طويلة أن OmAb يعمل على IgE المجاني (آلية (

) في الشكل 3) وقد يلغي ارتباط IgE بـ FcεRI + أو Fcεخلايا RII + (CD23) وخلايا B وخلايا شجرية (DC) وحمضات (Eo) وحيدات. ومن المثير للاهتمام ، أنه في السنوات الأخيرة ، ثبت أن عمل الدواء يذهب إلى أبعد من ذلك ، حيث فصل IgE المرتبط عن IgE-Fcεمجمع RI (آلية (

) في الشكل 3) [46 ، 47]. وبالتالي ، في نطاق التركيز الفسيولوجي ، قد يسرع OmAb تفكك IgE-Fc المُشكل مسبقًاεمعقد RI على أسطح الخلايا البدينة والخلايا القاعدية بالإضافة إلى قدرته على تحييد IgE الحر ، مما يؤدي إلى ضعف سلسلة الإشارات الالتهابية IgE [47]. علاوة على ذلك ، فإن كثافة Fcεيقع تعبير RI على الخلايا القاعدية والخلايا البدينة والخلايا المتغصنة بشكل ملحوظ في المرضى الذين يتلقون علاجًا مضادًا لـ IgE خلال الأسبوع الأول من تطبيق OmAb [8]. قد يكون هذا بسبب أن IgE يثبت المستقبل على سطح الخلية ويمنع استيعابها ، وبالتالي فإن انخفاض الغلوبولين المناعي يؤدي إلى انخفاض في التعبير عن المستقبل [48-50]. كل هذه الأحداث تجعل هذه الخلايا لا تستجيب لتحفيز IgE وتقليل الأعراض مثل الالتهاب والوذمة والحكة. أخيرًا ، يؤدي هذا إلى تقليل أرقام MC / BS. ومن المثير للاهتمام أن الانخفاض في Fcεكما تم إظهار تعبير RI في الخلايا المتغصنة [51].

وبالمثل ، كآلية تكميلية ، تم اقتراح أن مجمعات OmAb-IgE يمكن أن ترتبط بالمستضدات وتعمل كمثبطات تنافسية (آلية (

تم أيضًا نشر أن OmAb قد يستهدف غشاء IgE (mIgE) في خلايا IgE + B ، مما يقلل من تعبير IL4R وتخليق IgE ويقلل من عدد هذه الخلايا ، ربما عن طريق التسبب في حساسية الخلايا البائية [53] (الآلية (

) كما هو موضح في الشكل 3). تم الإبلاغ أيضًا عن أن OmAb يسبب موت الخلايا المبرمج الحمضات [54] ، وهو اكتشاف يتفق مع انخفاض فرط الحمضات في الدم الموجود في مرضى الربو بعد تناول OmAb [55]. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كان هذا ناتجًا عن تأثير مباشر لـ OmAb أم أنه ناتج عن تقليل IgE أو انخفاض إفراز السيتوكينات بواسطة الخلايا التائية.

باختصار ، قد يعمل OmAb من خلال عدة آليات ، والتي يبدو أنها تؤثر ليس فقط على الأحداث التي تسببها IgE ، ولكن أيضًا على قابلية الخلايا المختلفة المشاركة في هذه الأمراض. هذا يؤدي إلى انخفاض سريع وطويل الأمد في الأعراض.

3.2 أوماليزوماب في الربو

في حين يتم التحكم في معظم حالات الربو بالأدوية المضادة للالتهابات وموسعات الشعب الهوائية بغض النظر عن النمط الظاهري ، فإن أقلية من المرضى ، حوالي 10٪ ، يستجيبون بشكل سيئ. وبالتالي ، يتم تطبيق تعريف الربو "الحاد" على المرضى الذين تتطلب أعراضهم أو تفاقمهم استخدام جرعات عالية من الكورتيكوستيرويد المستنشق بالإضافة إلى جهاز تحكم ثانٍ ، أو الذين يستمر مرضهم على الرغم من العلاج [56 ، 57]. سمح فهم علم وظائف الأعضاء للربو بتصميم علاجات لهذه الحالات المستمرة بناءً على الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ IgE مثل OmAb.

أبلغت العديد من الدراسات السريرية عن فعالية OmAb وقد تمت مراجعة استخدام الدواء على نطاق واسع في الأدبيات. من بين أكبر الدراسات ، قامت دراسة منهجية في عام 2006 بتحليل فعاليتها في الربو التحسسي ، بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها من 14 دراسة بما في ذلك ما مجموعه 3143 مريضًا. أظهرت النتائج أن العلاج بالكورتيكوستيرويد المستنشق ، وهو الدعامة الأساسية لعلاج الربو ، انخفض بنسبة تزيد عن 50٪ في عدد كبير من المرضى بعد علاج OmAb ، وتمكن بعض المرضى من التوقف عن العلاج بالكورتيكوستيرويد المستنشق تمامًا [58]. أكدت التجارب السريرية الأخرى التي أجريت في السنوات الأخيرة أن علاج OmAb يحسن الأعراض ويقلل من تواتر تفاقم الربو والحاجة إلى جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة [8].

في العديد من الدراسات الواقعية ، ارتبط استخدام أوماليزوماب بغياب التفاقم وتحسين نوعية الحياة ، وهو ما ينعكس في انخفاض حالات دخول المستشفيات وزيارات الطوارئ [8].

في محاولة لتوضيح آلية عمل الدواء ، تم إجراء تجربة أخرى مضبوطة بالغفل على 41 مريضًا بالغًا يعانون من الربو الحاد غير المنظار. ومن المثير للاهتمام أن OmAb ينظم Fcεتعبير RI سلبًا على الخلايا القاعدية والخلايا المتغصنة البلازمية وزيادة حجم الزفير القسري في الدقيقة الأولى (FEV1) مقارنة بخط الأساس بعد 16 أسبوعًا في المرضى الذين يعانون من الربو الحاد غير الاستشرائي ، كما هو الحال في الربو التأتبي الحاد [59]. تشير هذه النتيجة إلى دور محتمل لـ IgE في الربو غير الاستشرائي.

لم يتم تحديد المدة القياسية للعلاج مع OmAb حتى الآن. أظهرت دراسة متابعة أنه بعد ست سنوات من علاج OmAb ، كان معظم المرضى يعانون من ربو خفيف ومستقر في السنوات الثلاث التالية بعد توقف العلاج [60]. تم اقتراح أن استمرار تأثيرات OmAb قد يكون بسبب قدرته على الحد من إعادة تشكيل مجرى الهواء في مرضى الربو. في الواقع ، لقد وجد أن OmAb قلل بشكل كبير من مساحة جدار مجرى الهواء ، ونسبة مساحة الجدار ، والمنطقة اللامعة لقطاعات الشعب الهوائية القمية اليمنى ، بينما لم يحدث أي تغيير مع العلاج التقليدي [61]. بعد عام واحد من علاج OmAb ، تم تسجيل انخفاض كبير في تسلل الحمضات وكذلك انخفاض في غشاء القاعدة الشبكي في خزعات الشعب الهوائية من المرضى الذين يعانون من الربو التحسسي الشديد المستمر. تشير هذه النتائج إلى أن OmAb قد يعدل مسار المرض بسبب تأثيره المحتمل في الحد من إعادة تشكيل مجرى الهواء.

3.3 أوماليزوماب في الشرى المزمن

في الوقت الحاضر ، تتوفر العديد من الخيارات لعلاج الأرتكاريا المزمنة. تشمل التدابير العملية تجنب العوامل المشددة مثل الأدوية (العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ، والكحول ، والإجهاد ، والحرارة المحلية والاحتكاك. في الوقت الحالي ، توصي الدلائل الإرشادية باتباع نهج تدريجي ، والذي يتضمن عدم استخدام مضادات الهيستامين كخط أول من العلاج أو توليفات مع الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم. غالبًا ما يكون التحكم غير كافٍ وقد اشتملت العلاجات الإضافية على مضادات الليكوترين أو السيكلوسبورين ، ومؤخرًا تمت إضافة OmAb إذا استمرت الأعراض [6].

ركز استخدام OmAb في الأرتكاريا بشكل أساسي على CSU مع شكل المناعة الذاتية [62]. تم إثبات تأثير OmAb على الأرتكاريا المزمنة العفوية مع أو بدون الوذمة الوعائية في العديد من الدراسات العشوائية مزدوجة التعمية التي خضعت للعلاج الوهمي بما في ذلك ما يقرب من 1200 مريض ، مع آثار جانبية قليلة نسبيًا [63-66]. على الرغم من تحديد جرعة OmAb لـ CSU عند 300 مجم كل 4 أسابيع ، فإن جرعة 150 مجم كل 4 أسابيع تحقق أيضًا تأثيرًا في بعض المرضى ، وفي حالات أخرى يجب زيادة الجرعة إلى 300 مجم كل أسبوعين. في بعض الحالات ، تتوقف علامات وأعراض الأرتكاريا بعد أيام قليلة من العلاج ، وهو تأثير أسرع من تأثير الربو ، الذي يبدأ في التحسن بعد أسبوع على أقرب تقدير [62]. اقترحت هذه النتائج آلية عمل أخرى لـ OmAb ، بصرف النظر عن قدرتها على عزل IgE الحر. قد يؤدي خفض مستويات IgE الحرة إلى تقليل مستويات كثافة التعبير لمستقبلات IgE على سطح الخلايا البدينة على المدى الطويل ، ولكن هذا قد لا يكون مسؤولاً عن التحسن السريع المبلغ عنه في الأعراض السريرية ، والسبب الأكثر احتمالاً هو قدرة OmAb على الانفصال IgE مسبقة من FcƐRI [46 ، 47]. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح كيف يعمل OmAb في CSU: بالإضافة إلى ذلك ، تشير حقيقة أن OmAb ليس فعالًا في جميع المرضى إلى مشاركة آليات / مسارات في CSU بخلاف سلسلة IgE.

ومن المثير للاهتمام ، أنه تم الإبلاغ عن أن OmAb فعال أيضًا في علاج أشكال أخرى من الأرتكاريا: شرى البرد ، الشرى الشمسي ، الشرى الكوليني ، الضغط المتأخر ، وظهور الشرى المصحوب بأعراض ، على الرغم من أن دور IgE في هذه الحالات الشريّة غير معروف [67-71] .

3.4. استخدام أوماليزوماب خارج التسمية في أمراض أخرى
3.4.1. كثرة الخلايا البدينة الجهازية ، متلازمة فرط الغلوبولين المناعي E ، والتهاب المعدة والأمعاء اليوزيني

كثرة الخلايا البدينة هو اضطراب غير متجانس ينتج عن تكاثر غير طبيعي وتراكم الخلايا البدينة في عضو واحد أو أكثر. عندما يمتد هذا التسلل إلى أعضاء خارج الجلد مثل نخاع العظام والكبد والطحال والجهاز الهضمي على الرغم من التسلل الجلدي ، يتم تشخيص كثرة الخلايا البدينة الجهازية. يُعتقد أن زيادة التركيز الموضعي لعوامل نمو الخلايا البدينة القابلة للذوبان في الآفات تحفز تكاثر الخلايا البدينة. تم أيضًا تورط اختلال الخلايا البدينة والإنترلوكين -6 ، كما يتضح من تنظيم BCL-2 ومستويات IL6 المرتفعة في الأنسجة. يُظهر معظم المرضى الذين يعانون من الشكل الجهازي طفرة نقطة تنشيط في جين مجموعة c في كودون 816 (D816V) ، والذي يُعتقد أنه يساهم في التكاثر غير الطبيعي للخلايا البدينة وتعزيز بقاء الخلايا البدينة [72]. تم الإبلاغ عن OmAb ليكون آمنًا وفعالًا في منع تكرار الحساسية المفرطة [73]. منذ OmAb يقلل من التعبير عن FcεRI على الخلايا القاعدية المنتشرة والخلايا البدينة ، يبدو أنه يقلل من نشاطها وبالتالي يقلل من تفاعلها المحتمل [74 ، 75]. من الغريب أنه لا يوجد دليل على قدرة OmAb على تقليل أعداد الخلايا البدينة ، لأن مستويات تريبتاز المصل في العديد من المرضى المصابين بكثرة الخلايا البدينة لا تختلف خلال فترة الاستجابة [76]. في دراسة أخرى ، تم الإبلاغ عن انخفاض إنزيم تريبتاز المصل أثناء علاج OmAb في اثنين من مرضى كثرة الخلايا البدينة ، لكنه ظل دون تغيير في اثنين آخرين [77]. لا تزال الآليات الكامنة وراء تحسن الأعراض في المرضى الذين يعانون من كثرة الخلايا البدينة الجهازية المعالجة بـ OmAb غير مفهومة تمامًا.

متلازمة فرط الغلوبولين المناعي E (HIES) هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات المناعية تتميز بمستويات عالية جدًا من المصل IgE والتهاب الجلد والتهابات الجلد والرئة المتكررة. هناك نوعان من أشكال HIES: الشكل السائد الناجم عن الطفرات في STAT3 والشكل المتنحي الذي يكون سببه الوراثي غير واضح. هذه المتلازمات لها عروض تقديمية ودورات ونتائج متميزة ولكن كلاهما يقدم زيادات واضحة في مستويات IgE. تشير الدراسات إلى تحسن سريري في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات IgE في الدم والذين يعانون من الأكزيما التأتبية الشديدة وفي المرضى الذين يظهرون عدة أعراض أخرى بعد علاج OmAb [78 ، 79].

يتميز التهاب المعدة والأمعاء اليوزيني بتسلل اليوزيني غير المنتظم أو المنتشر لأي جزء من الجهاز الهضمي. يرتبط العلاج المضاد لـ IgE مع OmAb بانخفاض 35-45 ٪ في عدد الحمضات في الدم المحيطي وانخفاض في الحمضات الاثني عشرية والغارية. يمنع بشكل فعال ارتباط مسببات الحساسية بوساطة CD23 بالخلايا البائية [80].

3.4.2. التهاب الأنف التحسسي ، داء البوليبات الأنفي ، وأمراض الجهاز التنفسي المرتبطة بـ IgE

هناك علاقة وثيقة بين الربو والتهاب الأنف التحسسي. لهذا السبب ، كان من المتوقع أن يكون OmAb فعالاً في علاج التهاب الأنف المصاحب في مرضى الربو. في الواقع ، في تجربة واحدة ، كانت نسبة الأرجحية للتأثير الإيجابي على التهاب الأنف 3.56 ، مما يشير إلى أن احتمال التحسن كان أعلى بثلاث مرات ونصف في الأشخاص الذين عولجوا بـ OmAb [81]. في عام 2002 تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ، أدى العلاج المركب لـ OmAb مع العلاج المناعي المحدد (SIT) للبتولا وحبوب اللقاح إلى تقليل حمل الأعراض على مدى موسمين من حبوب اللقاح بنسبة 48٪ مقارنةً بـ SIT وحده [82].

في داء السلائل الأنفي ، تكون نتائج استخدام OmAb أقل وضوحًا لأن هذه الحالة تظهر في المرضى غير المصابين بالحساسية. بشكل ملحوظ ، تم ربط مستويات عالية من IgE في الاورام الحميدة المكورات العنقودية الذهبية يعمل الذيفان المعوي كمستضد زائد بدلاً من التأتب. ومن المثير للاهتمام أن الأجسام المضادة IgE ضد بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية تم العثور على السم المعوي بتركيز أعلى بشكل ملحوظ في مرضى الربو الحاد مقارنةً بالضوابط التي تشير إلى وجود علاقة بين هذه الأجسام المضادة وشدة الربو [83]. في هذا السياق ، أظهرت العديد من الدراسات التي أجريت على OmAb أيضًا فعالية إكلينيكية في علاج الأورام الحميدة الأنفية المصابة بالربو المرضي [84 ، 85].

أظهر أوماليزوماب أيضًا أهميته السريرية في المرضى الذين يعانون من داء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي (ABPA) ، وهو رد فعل تحسسي تجاه فطر الرشاشيات تتميز بمستويات عالية من IgE ، والتي تحدث عادةً مع التليف الكيسي (CF) [86 ، 87]. أبلغت العديد من سلاسل الحالات أيضًا عن نجاح مع OmAb في مرضى ABPA بدون CF [88 ، 89].

3.4.3. التهاب الجلد التأتبي والفقعان الفقاعي

التهاب الجلد التأتبي (AD) هو أحد اضطرابات الجلد الالتهابية المزمنة الأكثر شيوعًا المرتبطة بارتفاع مستويات IgE في الدم. تتميز الآفات الجلدية الحادة بمرض الحطاطات الحمامية الحاكة بشدة المرتبطة بالوذمة بين الخلايا في البشرة بالإضافة إلى زيادة خلايا لانجرهانز ، وخلايا البشرة المتغصنة الالتهابية ، والضامة ، والحمضات ، وخلايا Th2 النشطة الإيجابية لـ CD4. نتائج استخدام OmAb لالتهاب الجلد التأتبي مثيرة للجدل: فقد وجدت العديد من تقارير الحالات التي تحقق في العلاج المضاد لـ IgE في المرضى المصابين بمرض الزهايمر تحسنًا في الأعراض [90 ، 91] ، لكن البعض الآخر أبلغ عن ردود فعل سلبية في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الحاد الذين عولجوا بأربعة دورة شهرية من OmAb [92] ، أو استجابة مواتية في 6 فقط من 11 مريضًا [78]. هناك حاجة إلى مزيد من التجارب المعشاة ذات الشواهد بما في ذلك مجموعة التحكم بالغفل للتحقق من فعالية OmAb لمرض الزهايمر.

الفقاع الفقاعي (BP) هو مرض مناعي ذاتي مكتسب يظهر تقرحات تحت الجلد ، فرط الحمضات ، وحكة شديدة. يتميز بوجود أضداد ذاتية ضد مستضد الفقاع الفقاعي 230 كيلو دالتون داخل الخلايا الكيراتينية القاعدية والكولاجين من النوع السابع عشر 180 كيلو دالتون في منطقة الغشاء القاعدي الواقعة بين البشرة والأدمة. تم اكتشاف الأجسام المضادة الخاصة بـ IgE ضد الكولاجين من النوع XVII في عينات المصل والخزعة من غالبية مرضى BP وقد ثبت أن هذه الأجسام المضادة الذاتية IgE مسببة للأمراض. أظهرت التجارب السريرية مع OmAb فعالية في عدة حالات [93 ، 94].

3.4.4. حساسية الطعام والحساسية المفرطة المتعلقة بالغذاء

تسبب OmAb في زيادة كبيرة في جرعة الحد من تناول الطعام عن طريق الفم مع الفول السوداني الذي يسبب أعراض الحساسية [95]. كان OmAb مفيدًا أيضًا في إدخال العلاج المناعي الفموي (OIT) في مرضى الحساسية الغذائية. في دراسة تجريبية مع الأطفال الذين يعانون من ردود فعل سريرية على حليب البقر ، سمح علاج OmAb جنبًا إلى جنب مع إزالة حساسية الحليب عن طريق الفم بتصعيد سريع لجرعة الحليب في غالبية الأشخاص. [96]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن OmAb فعال في تحمل الحساسية الغذائية المختلفة خلال بروتوكول OIT في 25 مريضًا [97]. وبالتالي ، فإن OmAb بالاشتراك مع إزالة التحسس عن طريق الفم له قيمة محتملة لعلاج حساسية الطعام.

3.4.5. التهاب القرنية والملتحمة التحسسي

التهاب القرنية والملتحمة التأتبي هو اضطراب شديد في العين يصيب القرنية مع تفاعلات فرط الحساسية الفورية والمتأخرة ، والتي يمكن أن تؤدي إلى فقدان حدة البصر والعمى. في تجربة مفتوحة التسمية ، أظهر ستة مرضى عولجوا بـ OmAb تحسنًا في أعراضهم العينية [98].

3.5 العلاجات الأخرى القائمة على مضادات IgE
3.5.1. جεالأجسام المضادة أحادية النسيلة mX

IgE المرتبط بالغشاء (mIgE) هو جزء من IgE-BCR وهو ضروري لتوليد استجابات IgE الخاصة بالنمط المتماثل. على خلايا mIgE + B ، يرتبط الغشاء εتوجد السلسلة في الغالب في الشكل الإسوي الطويل ، مما يوفر موقعًا جذابًا للاستهداف المناعي لخلايا mIgE +. جεأثبتت الأجسام المضادة الخاصة بـ mX أنها مفيدة في استهداف خلايا mIgE + للتحكم في إنتاج IgE [99]. كانت هذه القواعد لإنتاج كيليزوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة IgG1 متوافق مع البشر يرتبط بجزء M1-prime الموجود فقط على mIgE ، ولكن ليس على IgE القابل للذوبان في المصل. في دراسات المرحلتين الأولى والثانية ، قلل كيليزوماب من إجمالي IgE في المصل بنحو 25٪. استمرت هذه الانخفاضات لمدة ستة أشهر على الأقل بعد آخر جرعة ، على عكس OmAb ، الذي يجب إعطاؤه كل 2-4 أسابيع للحفاظ على مستويات IgE منخفضة [100]. لسوء الحظ ، في البالغين الذين يعانون من الربو التحسسي غير المنضبط ، لم يكن للعلاج لمدة 36 أسبوعًا باستخدام كيليزوماب تأثير مهم سريريًا على معدل التفاقم أو وظائف الرئة أو جودة الحياة [101]. كما أن استخدامه في المرضى الذين يعانون من الأرتكاريا المزمنة العفوية المقاومة للحرارة لم يحقق تحسنًا مهمًا سريريًا ، على الرغم من أنه خفض متوسط ​​IgE في المصل بنحو 30٪ [102].

3.5.2. ليجليزوماب

Ligelizumab (QGE031) هو جسم مضاد أحادي النسيلة IgG1 متوافق مع تقارب أعلى بمجال C epsilon 3 من IgE. تم تصميمه لتحقيق قمع IgE أكبر من OmAb ، وقد يتغلب على بعض القيود المرتبطة بجرعات OmAb ويحقق نتائج سريرية أفضل. أظهرت البيانات المستمدة من التجارب قبل السريرية والمرحلة الأولى من التجارب السريرية العشوائية مزدوجة التعمية والمضبوطة بالغفل أن QGE031 متفوقًا على OmAb في قمع التعبير السطحي لـ IgE و basophil عن Fc.εRI و IgE. سمحت هذه التأثيرات بقمع شبه كامل لاستجابة وخز الجلد لمسببات الحساسية ، والذي كان متفوقًا في المدى والمدة مقارنةً بحالة OmAb [103].

3.5.3. الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية وبروتينات التكرار Ankyrin المصممة (DARPins)

أظهرت بعض الدراسات أن استخدام الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية تتقاطع مع FcεRI ومستقبل IgG منخفض التقارب (FcγRIIb) على الخلايا البدينة والخلايا القاعدية يمنع تحلل الخلايا الناجم عن الحساسية [104 ، 105].

DARPins عبارة عن بروتينات معدلة وراثيًا تظهر عادةً ارتباطًا بالبروتين المستهدف عالي التحديد وعالي التقارب. ذكرت إحدى الدراسات أن مضادًا معينًا لـ IgE DARPin (DE53-Fc) اندمج في جزء Fc من IgG1 البشري ، مما أدى إلى تثبيط تنشيط الخلايا القاعدية الناجم عن مسببات الحساسية في عينات من متبرعين مختلفين عبر FcγRIIb [106]. من جانبها ، فإن DARPin E2_79 قادر على حظر IgE: Fcεتفاعلات RI ويحفز بنشاط تفكك مجمعات مستقبلات الترابط المشكّلة [107].

تمثل الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية و DARPins مرشحين واعدين للأدوية لعلاج الأمراض المرتبطة بـ IgE ، ولكن لا يزال يتعين تأكيد إمكانية استخدامها في البشر.

3.5.4. IgE-R419N-Fc3-4

سهلت الدراسات الهيكلية لـ OmAb تصميم متحولة IgE-Fc3-4 (IgE-R419N-Fc3-4) المقاومة لتحييد OmAb ولكنها قادرة على ربط FcεRI و FcεRII. يمكن لطافرة IgE-R419N-Fc3-4 ، بالاشتراك مع OmAb ، أن تتبادل بشكل فعال IgE المرتبط بالخلايا لـ IgE-R419N-Fc3-4 وهذا العلاج المثبط المزدوج يمنع تنشيط الخلايا القاعدية بشكل أقوى من أي مثبط وحده. هذا النهج ، الذي يتضمن استنفادًا متزامنًا لـ IgE الخاص بمستضد أثناء إشراك FcεRI و Fcεيمكن استخدام مستقبلات RII مع متغير IgE لاختبار دور المسارات التنظيمية المعتمدة على IgE أثناء العلاج المضاد لـ IgE وقد توفر طريقة واعدة للمضي قدمًا لتعزيز العلاجات الحالية المضادة لـ IgE [108].

4. الخلاصة

إن الفهم الأفضل للربو والأنماط الظاهرية للأرتكاريا المزمنة والأنماط الداخلية سيسمح لنا باختيار العلاجات بناءً على احتمالية الاستجابة ، وبالتالي تحسين التحكم ونوعية حياة هؤلاء المرضى. عدد العلاجات البيولوجية لهذه الأمراض آخذ في الازدياد.

أثبت استهداف IgE أنه نهج ناجح للأمراض المرتبطة بـ IgE مع استجابة ضعيفة للعلاجات التقليدية. على الرغم من أن مؤشرات OmAb تقتصر حاليًا على الربو التحسسي والأرتكاريا المزمنة العفوية ، إلا أن إمكاناتها في علاج الأمراض المصاحبة التحسسية الأخرى أصبحت واضحة بشكل متزايد. في الواقع ، أظهرت الاستخدامات غير المصنفة لـ OmAb نتائج واعدة في مجموعة متنوعة من الأمراض التي يلعب فيها IgE دورًا محدودًا أو غير مؤكد. قد تساعد معرفة آلية عمل OmAb في توضيح العلاقات بين جميع العوامل التي تتفاعل في الأمراض التي تتوسطها IgE وقد تلقي بعض الضوء على بعض العوامل الأخرى التي لا تتم بوساطة IgE.

وبالتالي ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للكشف عن الرؤى الجزيئية لهذه الأمراض وآلية عمل الأدوية البيولوجية المضادة لـ IgE مثل OmAb ولاختبار فعالية الأدوية الجديدة الموجهة لـ IgE في البشر.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا توجد مصالح متنافسة فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل Fondo de Investigaciones Sanitarias، Ministerio de Economía y Competitividad (Grant PI120032).

مراجع

  1. H. C. Oettgen ، "بعد خمسين عامًا: الوظائف الناشئة للأجسام المضادة IgE في دفاع المضيف ، وتنظيم المناعة ، وأمراض الحساسية ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 137 ، لا. 6، pp.1631–1645، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. K. Asai ، J. Kitaura ، Y. Kawakami et al. ، "تنظيم بقاء الخلايا البدينة بواسطة IgE ،" حصانة، المجلد. 14 ، لا. 6 ، ص 791 - 800 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. J. Kalesnikoff ، M. Huber ، V. Lam et al. ، "يحفز IgE الأحادي مسارات الإشارات في الخلايا البدينة التي تؤدي إلى إنتاج السيتوكين وبقاء الخلية ،" حصانة، المجلد. 14 ، لا. 6، pp. 801–811، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. ك. إيشيزاكا ، "الآليات الأساسية لفرط الحساسية بوساطة IgE ،" الرأي الحالي في علم المناعة، المجلد. 1 ، لا. 4، pp.625–629، 1989. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. K. S. Babu ، و R. Polosa ، و J.B Morjaria ، "مكافحة IgE & # x2014emerging لأوماليزوماب ،" رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، المجلد. 13 ، لا. 5 ، الصفحات 765-777 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. T. Zuberbier، W. Aberer، R. Asero et al. ، "إرشادات EAACI / GA 2 LEN / EDF / WAO لتعريف الشرى وتصنيفه وتشخيصه وإدارته: مراجعة عام 2013 وتحديثه ،" حساسية، المجلد. 69 ، لا. 7 ، ص 868-887 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. ماورو ، سي إنكورفيا ، سي فورميغوني ، آر إيليا ، إم روسيلو ، ودي بيليجرينو ، "أوماليزوماب المضاد لـ IgE كمسبار للتحقيق في دور IgE في علم الأمراض ،" بانمينيرفا ميديكا، المجلد. 54 ، لا. 4، pp.305–312، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  8. سي إنكورفيا ، إم ماورو ، إم روسيلو ، سي فورميغوني ، جي جي رياريو سفورزا ، إي ريدولو ، "أوماليزوماب ، جسم مضاد للغلوبولين المناعي إي: حالة من الفن ،" تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها، المجلد. 8، pp. 197–207، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. ديساي وجيه أوبنهايمر ، "توضيح الأنماط الظاهرية للربو والأنماط الداخلية: التقدم نحو الطب الشخصي ،" حوليات الحساسية والربو وعلم المناعة x26، المجلد. 116 ، لا. 5 ، ص 394-401 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. J. Zhang ، P. D. Par & # xe9 ، و A. J. Sandford ، "التطورات الحديثة في وراثة الربو ،" بحوث الجهاز التنفسي، المجلد. 9 ، المادة 4 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. إس إس برامان ، "العبء العالمي للربو ،" صدر، المجلد. 130 ، الملحق 1 ، الصفحات 4S-12S ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. ج. كورين ، "الأنماط الظاهرية للربو والأنماط الداخلية: نموذج متطور للتصنيف ،" ديسكفري ميديسن، المجلد. 15 ، لا. 83، pp.243–249، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  13. إس إي وينزل ، "الأنماط الظاهرية للربو: التطور من الأساليب السريرية إلى الأساليب الجزيئية ،" طب الطبيعة، المجلد. 18 ، لا. 5، pp.716–725، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. T. S. Hallstrand ، M.W Moody ، M.L Aitken ، and W.R Henderson Jr. ، "أمراض مناعة مجرى الهواء للربو مع تضيق القصبات الناتج عن التمارين الرياضية ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 116 ، لا. 3 ، ص 586-593 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. ميراندا ، أ.بوساكر ، س.بلزار ، جيه ترودو ، وإس إي وينزل ، "التمييز بين الأنماط الظاهرية للربو الحادة: دور العمر في البداية والتهاب اليوزينيات ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 113 ، لا. 1 ، ص 101-108 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. وودروف ، بي مودريك ، دي إف تشوي وآخرون ، "الالتهاب الناجم عن النوع الثاني من النوع T-helper يحدد الأنماط الفرعية الرئيسية للربو ،" المجلة الأمريكية لطب الجهاز التنفسي والعناية المركزة، المجلد. 180 ، لا. 5، pp.388–395، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. H. Bisgaard ، K. B & # xf8nnelykke ، P. M. المجلة الأمريكية لطب الجهاز التنفسي والعناية المركزة، المجلد. 179 ، لا. 3، pp. 179–185، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. B. N. Lambrecht ، B. Salomon ، D. Klatzmann ، and R.A Pauwels ، "الخلايا المتغصنة مطلوبة لتطوير التهاب مجرى الهواء الحمضي المزمن استجابةً للمستضد المستنشق في الفئران الحساسة ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 160 ، لا. 8، pp. 4090–4097، 1998. View at: Google Scholar
  19. L. S. van Rijt ، S. Jung ، A. KleinJan et al. ، "يؤدي استنفاد خلايا الرئة CD11c + المتغصنة في الجسم الحي أثناء تحدي مسببات الحساسية إلى إلغاء السمات المميزة للربو ،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 201 ، لا. 6، pp. 981–991، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  20. Allakhverdi، M.R Comeau، H.K Jessup et al. ، "يتم إطلاق اللمفوبويتين اللحمية الصعترية بواسطة الخلايا الظهارية البشرية استجابةً للميكروبات أو الصدمات أو الالتهاب وينشط الخلايا البدينة بشكل فعال ،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 204 ، لا. 2 ، ص 253-258 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. T. Eiwegger و C.A Akdis ، "يربط IL-33 بين خلايا الأنسجة والخلايا المتغصنة وتطور خلايا Th2 في نموذج فأر مصاب بالربو ،" المجلة الأوروبية لعلم المناعة، المجلد. 41 ، لا. 6 ، ص 1535-1538 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. J. Reibman و Y. Hsu و L.C Chen و B. Bleck و T. Gordon ، "تطلق الخلايا الظهارية لمجرى الهواء MIP-3& # x3b1/ CCL20 استجابة للسيتوكينات والجسيمات المحيطة ، " المجلة الأمريكية لخلية الجهاز التنفسي والبيولوجيا الجزيئية، المجلد. 28 ، لا. 6، pp.648–654، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. C. E. Brightling ، P. Bradding ، F. A. Symon ، S. T. Holgate ، A.J Wardlaw ، and I. D. Pavord ، "Mast-cell infiltration of the airway smooth muscle in asthma،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 346 ، لا. 22 ، ص 1699-1705 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. جيه في فاهي ، "التهاب النوع 2 في الربو & # x2014 موجود في معظم ، غائب في كثير" ، مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 15 ، لا. 1 ، ص 57-65 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. تشينج ، بي إم سوليفان ، إل إي ريتانا ، سي دي سي دي سي ألين ، H.-E. Liang و R.M Locksley ، "تنظم الخلايا القاعدية المنشطة بالـ IgE دخول أنسجة اليوزينيات عن طريق تعديل وظيفة البطانة ،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 212 ، لا. 4 ، ص 513-524 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. د. فوهرنجر ، "الأدوار الوقائية والمرضية للخلايا البدينة والخلايا القاعدية ،" مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 13 ، لا. 5، pp.362–375، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. S. Matsuzawa و K. Sakashita و T. Kinoshita و S. Ito و T. Yamashita و K. Koike ، "يعزز IL-9 نمو أسلاف الخلايا البدينة البشرية تحت التحفيز بعامل الخلايا الجذعية ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 170 ، لا. 7 ، الصفحات من 3461 إلى 3467 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. R. P. Schleimer، S. A. Sterbinsky، J. Kaiser et al.، “IL-4 يحفز التصاق الحمضات البشرية والخلايا القاعدية ولكن ليس العدلات بالبطانة. الاقتران بالتعبير عن VCAM-1 ، " مجلة علم المناعة، المجلد. 148 ، لا. 4، pp.1086–1092، 1992. View at: Google Scholar
  29. P. D. Collins ، S. Marleau ، D.A Griffiths-Johnson ، P. J. Jose ، and T. J. Williams ، "التعاون بين interleukin-5 و chemokine eotaxin للحث على تراكم الحمضات في الجسم الحي ،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 182 ، لا. 4، pp. 1169–1174، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. S. Ying ، Q. Meng ، K. Zeibecoglou et al. ، "الكيميائيات الحمضية الكيميائية (eotaxin ، eotaxin-2 ، RANTES ، monocyte chemoattractant protein-3 (MCP-3) ، و MCP-4) ، ومستقبل كيميائي CC 3 التعبير في خزعات الشعب الهوائية من مرضى الربو التأتبي وغير الذري (الجوهري) ، " مجلة علم المناعة، المجلد. 163 ، لا. 11، pp.6321–6329، 1999. View at: Google Scholar
  31. بن عيون ، أ.درويلهي ، M.-C. Dombret ، M. Aubier ، و M. Pretolani ، "التغييرات الهيكلية لمجرى الهواء المرتبطة بشكل انتقائي بالربو الحاد ،" المجلة الأمريكية لطب الجهاز التنفسي والعناية المركزة، المجلد. 167 ، لا. 10، pp. 1360–1368، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. A. S. Cowburn ، K. Sladek ، J. Soja et al. ، "الإفراط في التعبير عن سينثيز leukotriene C4 في خزعات الشعب الهوائية من مرضى الربو الذين يعانون من عدم تحمل الأسبرين ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 101 ، لا. 4، pp.834–846، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. هيلغرين ، "انتشار الشرى بين مجموع السكان ،" أكتا أرجيجيولوجيكا، المجلد. 27 ، لا. 3، pp.236–240، 1972. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. ت. زوبربير ، إم. بالكي ، إم. وورم ، ج. إيدنهارتر ، وإم مورير ، "علم أوبئة الأرتكاريا: مسح تمثيلي مقطعي للسكان ،" الأمراض الجلدية السريرية والتجريبية، المجلد. 35 ، لا. 8 ، ص 869-873 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. A. L. Schocket ، "الشرى المزمن: الفيزيولوجيا المرضية والمسببات ، أو ماذا ولماذا" إجراءات الحساسية والربو، المجلد. 27 ، لا. 2 ، ص 90-95 ، 2006. عرض على: الباحث العلمي من Google
  36. R. A. Sabroe ، E. Fiebiger ، D. M. Francis et al. ، “Classification of anti-Fc& # x3f5الأجسام المضادة RI والأجسام المضادة لـ IgE في الشرى المزمن مجهول السبب والارتباط مع شدة المرض ، " مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 110 ، لا. 3، pp.492–499، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. فيجاس ، إم بي فيريرا ، وآي بي كابلان ، "حكة الجنون: نهج للأرتكاريا المزمنة ،" مجلة الحساسية التحقيقية والمناعة السريرية، المجلد. 24 ، لا. 1، pp.1-5، 2014. View at: Google Scholar
  38. C.EH Grattan ، T.B Wallington ، R.P Warin ، C. T. Kennedy ، and J.W Bradfield ، "وسيط مصلي في الشرى المزمن مجهول السبب وتقييم سريري ومناعي ونسيجي ،" المجلة البريطانية للأمراض الجلدية، المجلد. 114 ، لا. 5 ، ص 583-590 ، 1986. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. ت. خلف ، و. لي ، وت. جينكوان ، "التطورات الحالية في إدارة الشرى ،" Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis، المجلد. 56 ، لا. 2، pp.103–114، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. أ.ب.كابلان وم. جريفز ، "إمراض الشرى المزمن ،" الحساسية السريرية والتجريبية، المجلد. 39 ، لا. 6 ، ص 777-787 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. E. Fiebiger ، F. Hammerschmid ، G. Stingl ، and D. Maurer ، “الأجسام المضادة الذاتية المضادة لـ FcepsilonRIalpha في اضطرابات المناعة الذاتية. تحديد العلاقة بين الهيكل والوظيفة ، " مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 101 ، لا. 1، pp.243–251، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. إم فيرير ، ك.ناكازاوا ، وأ.ر.كابلان ، "الاعتماد التكميلي لإفراز الهيستامين في الشرى المزمن ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 104 ، لا. 1، pp. 169–172، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. G.N. Konstantinou ، و R. Asero ، و M. Maurer ، و R.A Sabroe ، و P. Schmid-Grendelmeier ، و C.EH Grattan ، "تقرير إجماع فريق عمل EAACI / GA 2 LEN: اختبار جلد المصل الذاتي في الشرى ،" الحساسية: المجلة الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 64 ، لا. 9، pp. 1256–1268، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. إل سي بريستا ، إس جيه لار ، آر إل شيلدز وآخرون ، "أنسنة الجسم المضاد الموجه ضد IgE ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 151 ، لا. 5 ، ص 2623-2632 ، 1993. عرض على: الباحث العلمي من Google
  45. L. Zheng ، B. Li ، W. Qian et al. ، "رسم خرائط حاتمة دقيقة للأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ IgE المتوافقة مع البشر ، omalizumab ،" الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات، المجلد. 375 ، لا. 4 ، ص.619-622، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  46. A. Eggel ، G. Baravalle ، G. Hobi et al. ، "التفكك المتسارع لمجمعات IgE-FcepsilonRI بواسطة مثبطات تخريبية تعمل على إزالة حساسية الخلايا المؤثرة للحساسية بشكل فعال ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 133 ، لا. 6، pp.1709–1719.e8، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. E. Serrano-Candelas و R. Martinez-Aranguren و A. Valero et al. ، "الإجراءات المماثلة لأوماليزوماب على الخلايا البدينة والخلايا القاعدية ،" الحساسية السريرية والتجريبية، المجلد. 46 ، لا. 1 ، ص 92-102 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  48. L.A Beck ، G.V Marcotte ، D. MacGlashan Jr. ، A. Togias ، and S. Saini ، "التخفيضات التي يسببها أوماليزوماب في الخلايا البدينة Fc& # x3B5تعبير ووظيفة RI " مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 114 ، لا. 3 ، ص 527-530 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. ماكجلاشان جونيور ، إل إم ليشتنشتاين ، جيه ماكنزي وايت وآخرون ، "Upregulation of Fc& # x3b5يتم التوسط في RI على الخلايا القاعدية البشرية بواسطة الجسم المضاد IgE عن طريق تفاعل IgE مع Fc& # x3b5RI ، " مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 104 ، لا. 2 ، الجزء 1 ، ص 492-498 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  50. S. Kubo ، K. Matsuoka ، C. Taya et al. ، "التنظيم الأعلى الصارم لـ Fc& # x3b5يتم تحفيز RI على الخلايا البدينة عن طريق ارتباط IgE من خلال تثبيت Fc وتراكمه& # x3b5RI على سطح الخلية " مجلة علم المناعة، المجلد. 167 ، لا. 6، pp. 3427–3434، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. C. Prussin ، D. T. Griffith ، K.M Boesel ، H. Lin ، B. Foster ، and T.& # x3b5تعبير RI ، " مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 112 ، لا. 6، pp. 1147–1154، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. T. W. Chang ، "الأساس الدوائي للعلاج بمضادات IgE ،" التكنولوجيا الحيوية الطبيعة، المجلد. 18 ، لا. 2، pp. 157–162، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. M. A. Chan و N.M Gigliotti و A.L Dotson و L.J Rosenwasser ، "قد يقلل Omalizumab تخليق IgE عن طريق استهداف الغشاء IgE + الخلايا B البشرية ،" الحساسية السريرية والمتحركة، المجلد. 3 ، المقالة 29 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  54. O. Noga ، G. Hanf ، I. Brachmann et al. ، "تأثير علاج أوماليزوماب على وظيفة الحمضات المحيطية ووظيفة الخلايا اللمفاوية التائية في مرضى الربو التحسسي ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 117 ، لا. 6 ، ص 1493-1499 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. R. Skiepko و Z. Zietkowski و M. Lukaszyk et al. ، "التغيرات في فرط الحمضات في الدم أثناء العلاج بالأوماليزوماب كمؤشر لتفاقم الربو ،" Postepy Dermatologii i Alergologii، المجلد. 31 ، لا. 5، pp.305–309، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. K. F. Chung ، S. E. Wenzel ، J.L Brozek et al. ، "إرشادات ERS / ATS الدولية بشأن تعريف وتقييم وعلاج الربو الحاد ،" المجلة الأوروبية للجهاز التنفسي، المجلد. 43 ، لا. 2، pp.343–373، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. C.-Y. Lo ، C. Michaeloudes ، P. K. Bhavsar et al. ، "زيادة التمايز الظاهري وانخفاض حساسية الكورتيكوستيرويد للخلايا الليفية في الربو الحاد ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 135 ، لا. 5، pp. 1186–1195.e6، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. S. Walker ، M. Monteil ، K. Phelan ، T. J. Lasserson ، و E.H Walters ، "Anti-IgE للربو المزمن لدى البالغين والأطفال ،" قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية، لا. 2 ، معرف المقالة CD003559 ، 2006. عرض على: الباحث العلمي من Google
  59. G. Garcia ، A. Magnan ، R. Chiron et al. ، "دليل على المفهوم ، تجربة عشوائية ومحكومة لأوماليزوماب في المرضى الذين يعانون من الربو الحاد غير الوراثي الذي يصعب السيطرة عليه" صدر، المجلد. 144 ، لا. 2، pp.411–419، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. نوب ، إس. الحساسية: المجلة الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 65 ، لا. 1 ، ص 56-60 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. M. Hoshino و J. Ohtawa ، "آثار إضافة أوماليزوماب ، وهو جسم مضاد مضاد للجلوبيولين المناعي E ، على سماكة جدار مجرى الهواء في الربو ،" التنفس، المجلد. 83 ، لا. 6، pp.520-528، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. أ. ب. كابلان ، "علاج الشرى المزمن: نهج بسيط وحديث ،" حوليات الحساسية والربو والمناعة، المجلد. 112 ، لا. 5 ، ص 419-425 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  63. أ.كابلان ، د. ليدفورد ، إم آشبي وآخرون ، "أوماليزوماب في المرضى الذين يعانون من أعراض شرى مجهول السبب / عفوي مزمن على الرغم من العلاج المركب القياسي ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 132 ، لا. 1، pp.101–109، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  64. M.Morer ، S. Altrichter ، T. Bieber et al. ، "فعالية وسلامة أوماليزوماب في المرضى الذين يعانون من الشرى المزمن الذين يظهرون IgE ضد ثيروبيروكسيداز ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 128 ، لا. 1، pp.202.e5–209.e5، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  65. M. Maurer ، K. Ros & # xe9n ، H. Hsieh et al. ، "Omalizumab لعلاج الشرى المزمن مجهول السبب أو العفوي ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 368 ، لا. 10، pp.924–35، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  66. S. Saini ، K. E. Rosen ، H.-J. Hsieh et al. ، "دراسة عشوائية مسيطر عليها بالجرعات من جرعة واحدة من أوماليزوماب في مرضى H1- مضادات الهيستامين - الشرى المزمن مجهول السبب ، " مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 128 ، لا. 3، pp.567–573.e1، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. C. Bindslev-Jensen and P. S. Skov ، "فعالية أوماليزوماب في شرى الضغط المتأخر: تقرير حالة" حساسية، المجلد. 65 ، لا. 1، pp. 138–139، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. J. A. Boyce ، "العلاج الناجح للشرى الناجم عن البرد / التأق بمضاد IgE ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 117 ، لا. 6 ، ص 1415-1418 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. أو. الحساسية: المجلة الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 63 ، لا. 11 ، ص 1563-1565 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. K. Krause و E. Ardelean و B. Ke & # xe3ler et al. ، "علاج الشرى المقاوم لمضادات الهيستامين بنجاح باستخدام العلاج المضاد للجلوبيولين المناعي E ،" حساسية، المجلد. 65 ، لا. 11 ، ص 1494-1495 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. إم ميتز ، بي بيرجمان ، تي زوبربير ، إم مورير ، "العلاج الناجح للشرى الكوليني باستخدام العلاج المضاد للجلوبيولين المناعي E ،" حساسية، المجلد. 63 ، لا. 2، pp.247–249، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. جيه روبين ودي دي ميتكالف ، "كثرة الخلايا البدينة الجهازية" التقدم في علم المناعة، المجلد. 89 ، ص 169 - 243 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. J. A. Douglass، K. Carroll، A. Voskamp، P. Bourke، A. Wei، and R.E O'Hehir، "Omalizumab فعال في علاج كثرة الخلايا البدينة الجهازية في مريض غير مصاب ،" حساسية، المجلد. 65 ، لا. 7، pp.926–927، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. Kibsgaard ، T. Skjold ، M. Deleuran ، and C. Vestergaard ، "تسبب أوماليزوماب في مغفرة التأق مجهول السبب في مريض يعاني من كثرة الخلايا البدينة الجهازية البطيئة ،" اكتا ديرماتو فينيرولوجيكا، المجلد. 94 ، لا. 3، pp.363–364، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. G. Paraskevopoulos و E. Sifnaios و K. Christodoulopoulos و F. Mantopoulou و M. Papakonstantis و D. Sabaziotis ، "العلاج الناجح لنوبات الحساسية البدينة مع تقليل خلايا الجلد البدينة بعد العلاج المضاد لـ IgE ،" المدونات الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 45 ، لا. 2 ، ص 52-55 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  76. إم سي كارتر ، جيه إيه روبين ، بي بي بريسلر ، جي سي ووكر ، جي جي شابيرو ، ودي دي ميتكالف ، "أوماليزوماب لعلاج الحساسية المفرطة غير المستثارة في المرضى الذين يعانون من كثرة الخلايا البدينة الجهازية ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 119 ، لا. 6، pp. 1550–1551، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. جي جي مولدينغز ، إم. رايثيل ، إف كراتز وآخرون ، "علاج أوماليزوماب لمرض تنشيط الخلايا البدينة: تجارب من أربع حالات ،" الطب الباطني، المجلد. 50 ، لا. 6، pp.611–615، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. B. Belloni ، M. Ziai ، A. Lim et al. ، "جرعة منخفضة من العلاج المضاد لـ IgE في المرضى الذين يعانون من الأكزيما التأتبية مع ارتفاع مستويات IgE في الدم ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 120 ، لا. 5، pp. 1223-1225، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  79. Chularojanamontri ، S. Wimoolchart ، P. Tuchinda ، K. Kulthanan ، and N. Kiewjoy ، "دور أوماليزوماب في مريض مصاب بمتلازمة فرط IgE ومراجعة المظاهر الجلدية ،" مجلة آسيا والمحيط الهادئ للحساسية والمناعة، المجلد. 27 ، لا. 4، pp.233-236، 2009. View at: Google Scholar
  80. K. D. Stone و C. Prussin ، "العلاج المناعي لأمراض الجهاز الهضمي المرتبطة بالحمضات ،" الحساسية السريرية والتجريبية، المجلد. 38 ، لا. 12، pp. 1858–1865، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. همبرت ، إل بي بوليت ، آر إم نيفن ، زد باناهلو ، إم. بلوج ، وجي أيري ، "علاج أوماليزوماب: المرضى الذين يحققون أكبر فائدة من الربو لديهم أكبر فائدة لالتهاب الأنف ،" حساسية، المجلد. 64 ، لا. 1، pp.81–84، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. J. Kuehr ، J. Brauburger ، S. Zielen et al. ، "فعالية العلاج المركب مع مضاد IgE بالإضافة إلى العلاج المناعي المحدد في الأطفال والمراهقين متعددي الحساسية المصابين بالتهاب الأنف التحسسي الموسمي ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 109 ، لا. 2، pp.274–280، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. C. Bachert و P. Gevaert و P. Howarth و G. Holtappels و P. Van Cauwenberge و S.G O. Johansson ، "IgE to المكورات العنقودية الذهبية السموم المعوية في مصل الدم مرتبطة بشدة الربو ، " مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 111 ، لا. 5، pp. 1131–1132، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. P. Gevaert ، L. Calus ، T. Van Zele et al. ، "Omalizumab فعال في مرضى الحساسية وغير التحسسي الذين يعانون من السلائل الأنفية والربو ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 131 ، لا. 1، pp.110.e1–116.e1، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  85. M.DC Vennera، C. Picado، J. Mullol، I. Alobid، and M. Bernal-Sprekelsen، "Efficacy of omalizumab in the nasal polyps،" الصدر، المجلد. 66 ، لا. 9، pp.824–825، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  86. S. Lehmann و C. Pfannenstiel و F. Friedrichs و K. Kr & # xf6ger و N. Wagner و K. Tenbrock ، "Omalizumab: خيار علاجي جديد لداء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي في مرضى التليف الكيسي" التطورات العلاجية في أمراض الجهاز التنفسي، المجلد. 8 ، لا. 5، pp. 141–149، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  87. K. Tanou ، E. Zintzaras ، و A.G Kaditis ، "علاج أوماليزوماب لداء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي في الأطفال المصابين بالتليف الكيسي: توليفة من الأدلة المنشورة ،" أمراض الرئة لدى الأطفال، المجلد. 49 ، لا. 5، pp.503–507، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. كولينز ، جي دي فوس ، جي هوديس ، ودي روزنستريتش ، "علاج داء الرشاشيات التحسسي القصبي الرئوي بنجاح لمدة عام واحد باستخدام أوماليزوماب ،" مجلة الربو والحساسية، لا. 5 ، الصفحات 65-70 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. L.A P & # xe9rez-de-Llano، M. C. Vennera، A. Parra et al.، “Effects of omalizumab in فطر الرشاشيات- مرض مجرى الهواء المرتبط ، " الصدر، المجلد. 66 ، لا. 6، pp.539-540، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  90. سي إنكورفيا ، سي برافيتوني ، إم ماورو ، إم. يعقوب ، إف تارانتيني ، و ج. أرشيف Monaldi لأمراض الصدر، المجلد. 69 ، لا. 2، pp. 78–80، 2008. View at: Google Scholar
  91. شينكوبف ، إيه دبليو رافي ، إل تي دو ، آر إم كاتز ، دبليو بي كلاوسترماير ، "فعالية أوماليزوماب في علاج التهاب الجلد التأتبي: دراسة تجريبية ،" إجراءات الحساسية والربو، المجلد. 29 ، لا. 5 ، ص 530-537 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  92. R. A. Krathen و S. Hsu ، "فشل omalizumab في علاج التهاب الجلد التأتبي الشديد عند البالغين ،" مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية، المجلد. 53 ، لا. 2 ، ص 338-340 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  93. C. Dufour ، A.L Souillet ، C. Chaneliere et al. ، "الإدارة الناجحة للفقعان الفقاعي الحاد مع أوماليزوماب" المجلة البريطانية للأمراض الجلدية، المجلد. 166 ، لا. 5، pp. 1140–1142، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. في.أ.لندن ، جي إتش كيم ، جيه إيه فيرلي ، ودي تي وودلي ، "العلاج الناجح للفقعان الفقاعي باستخدام أوماليزوماب ،" محفوظات الأمراض الجلدية، المجلد. 148 ، لا. 11 ، ص 1241-1243 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. جيه إتش سافاج ، ج. Courneya و P. M. Sterba و D.W Macglashan و S. S. Saini و R. مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 130 ، لا. 5، pp. 1123.e2–1129.e2، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  96. K.C Nadeau و L.C Schneider و L. Hoyte و I. Borras و D. T. Umetsu ، "إزالة حساسية الفم بسرعة مع علاج omalizumab في المرضى الذين يعانون من حساسية حليب البقر ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 127 ، لا. 6 ، ص 1622-1624 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. P. B & # xe9gin، T. الحساسية والربو والمناعة السريرية، المجلد. 10 ، لا. 1 ، مقالة 7 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. بي بي ويليامز وجيه دي شيبارد جونيور ، "أوماليزوماب: ابتكار مستقبلي لعلاج حساسية العين الشديدة؟" رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، المجلد. 5 ، لا. 12، pp.1603–1609، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. J.-B. Chen، P.C Wu، A.F-H. هونغ وآخرون ، "الحلقات الفريدة على C& # x3B5من المحتمل أن تكون mX في مستقبلات الخلايا IgE-B قابلة للتطبيق لاستهداف الخلايا البائية الملتزمة بـ IgE ، " مجلة علم المناعة، المجلد. 184 ، لا. 4، pp. 1748–1756، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. G. Pelaia ، L. Gallelli ، T. Renda et al. ، "تحديث بشأن الاستخدام الأمثل لأوماليزوماب في إدارة الربو ،" مجلة الربو والحساسية، المجلد. 4 ، ص 49-59 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. J.M Harris ، R. Maciuca ، M. S. Bradley et al. ، "تجربة عشوائية لفعالية وسلامة quilizumab في البالغين المصابين بالربو التحسسي غير المضبوط بشكل كافٍ ،" بحوث الجهاز التنفسي، المجلد. 17 ، لا. 1 ، ص. 29 ، 2016. عرض على: الباحث العلمي من Google
  102. J.M Harris ، C.R Cabanski ، H. Scheerens et al. ، "تجربة عشوائية من quilizumab في البالغين المصابين بالشرى العفوية المزمنة المقاومة للحرارة ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 138 ، لا. 6 ، ص 1730-1732 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  103. J. P. Arm ، I. Bottoli ، A. Skerjanec et al. ، "حركية الدواء ، وديناميكا الدواء وسلامة QGE031 (ligelizumab) ، وهو جسم مضاد جديد عالي التقارب مضاد لـ IgE ، في الموضوعات التأتبية ،" السريرية & # x26 الحساسية التجريبية، المجلد. 44 ، لا. 11، pp. 1371–1385، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  104. S.W.Tam ، S. Demissie ، D. Thomas ، and M. Da & # xebron ، "A bispecific antibody against human IgE and human Fc& # x3b3RII الذي يثبط إطلاق الهيستامين الناجم عن مستضد بواسطة الخلايا البدينة البشرية والخلايا القاعدية ، " حساسية، المجلد. 59 ، لا. 7، pp.772–780، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. D. Zhu ، و C.L.Kepley ، و M. Zhang ، و K. Zhang ، و A. Saxon ، "A new human immunoglobulin Fc& # x3b3-فك& # x3b5 بروتين الاندماج ثنائي الوظيفة يمنع Fc& # x3b5 التحلل بوساطة RI ، " طب الطبيعة، المجلد. 8 ، لا. 5 ، ص 518-521 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  106. A. Eggel ، P. Buschor ، M. J. Baumann ، P. Amstutz ، B. M. Stadler ، و M. Vogel ، "تثبيط تفاعلات الحساسية المستمرة باستخدام بروتين اندماج جديد مضاد لـ IgE DARPin-Fc ،" الحساسية: المجلة الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 66 ، لا. 7، pp. 961–968، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. B. Kim و A. Eggel و S. S. S. Tarchevskaya و M. Vogel و H. Prinz و T. طبيعة سجية، المجلد. 491 ، لا. 7425 ، ص 613-617 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  108. L. F. Pennington ، S. Tarchevskaya ، D. Brigger et al. ، "الأساس الهيكلي للعلاج بأوماليزوماب وتبادل الغلوبولين المناعي E بوساطة أوماليزوماب ،" اتصالات الطبيعة، المجلد. 7 ، المقالة 11610 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # xa9 2016 Arnau Navin & # xe9s-Ferrer et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


دور IgE في الاستجابة التحسسية

تحتوي السلسلة الثقيلة من IgE على مجال إضافي ، يتم من خلاله الارتباط بدرجة عالية بمستقبل Fc epsilon I (FcεRI) الموجود بشكل أساسي على الحمضات ، والخلايا البدينة ، والخلايا القاعدية. عندما ترتبط المستضدات مثل حبوب اللقاح والسموم والفطريات والجراثيم وعث الغبار أو وبر الحيوانات الأليفة بجزء Fab من IgE المرتبط بالخلايا ، تتحلل الخلايا وتطلق عوامل مثل الهيبارين والهستامين والإنزيمات المحللة للبروتين والكرياتين والسيتوكينات. نتيجة لذلك ، يؤدي توسع الأوعية وزيادة نفاذية الأوعية الصغيرة إلى هروب السوائل من الشعيرات الدموية إلى الأنسجة ، مما يؤدي إلى الأعراض المميزة لرد فعل تحسسي. تعتبر معظم ردود الفعل التحسسية النموذجية مثل إفراز المخاط أو العطس أو السعال أو إفراز الدموع مفيدة لطرد مسببات الحساسية المتبقية من الجسم.

أظهرت الدراسات أن حالات مثل الربو والتهاب الأنف والأكزيما والشرى والتهاب الجلد وبعض الالتهابات الطفيلية (مثل الديدان الطفيلية والديدان الشريطية) تؤدي إلى زيادة مستويات IgE. يؤدي ارتباط الحمضات بمستقبلات Fc إلى ديدان الديدان الطفيلية المغلفة بالـ IgE إلى موت الطفيل. يمكن أن تحدث المستويات المنخفضة من IgE في مرض وراثي نادر يؤثر على تنسيق العضلات (ترنح توسع الشعيرات).

تعد دراسات الفئران مهمة في اكتشاف آليات وعلاج استجابات الحساسية ، كما أن تحديد مستويات IgE يعد معيارًا مهمًا للاختبار.


ما هي الوظيفة المفيدة للجسم المضاد IgE؟ - مادة الاحياء

يتم توفير جميع المقالات المنشورة بواسطة MDPI على الفور في جميع أنحاء العالم بموجب ترخيص وصول مفتوح. لا يلزم الحصول على إذن خاص لإعادة استخدام كل أو جزء من المقالة المنشورة بواسطة MDPI ، بما في ذلك الأشكال والجداول. بالنسبة للمقالات المنشورة بموجب ترخيص Creative Common CC BY ذي الوصول المفتوح ، يجوز إعادة استخدام أي جزء من المقالة دون إذن بشرط الاستشهاد بالمقال الأصلي بوضوح.

تمثل الأوراق الرئيسية أكثر الأبحاث تقدمًا مع إمكانات كبيرة للتأثير الكبير في هذا المجال. يتم تقديم الأوراق الرئيسية بناءً على دعوة فردية أو توصية من قبل المحررين العلميين وتخضع لمراجعة الأقران قبل النشر.

يمكن أن تكون ورقة الميزات إما مقالة بحثية أصلية ، أو دراسة بحثية جديدة جوهرية غالبًا ما تتضمن العديد من التقنيات أو المناهج ، أو ورقة مراجعة شاملة مع تحديثات موجزة ودقيقة عن آخر التقدم في المجال الذي يراجع بشكل منهجي التطورات الأكثر إثارة في العلم. المؤلفات. يوفر هذا النوع من الأوراق نظرة عامة على الاتجاهات المستقبلية للبحث أو التطبيقات الممكنة.

تستند مقالات اختيار المحرر على توصيات المحررين العلميين لمجلات MDPI من جميع أنحاء العالم. يختار المحررون عددًا صغيرًا من المقالات المنشورة مؤخرًا في المجلة والتي يعتقدون أنها ستكون مثيرة للاهتمام بشكل خاص للمؤلفين أو مهمة في هذا المجال. الهدف هو تقديم لمحة سريعة عن بعض الأعمال الأكثر إثارة المنشورة في مجالات البحث المختلفة بالمجلة.


ما هي الأنواع الخمسة المختلفة للأجسام المضادة

توجد خمس فئات من الغلوبولين المناعي لجزيئات الأجسام المضادة الموجودة في المصل: IgG و IgM و IgA و IgE و IgD. تتميز بنوع السلسلة الثقيلة التي تحتوي عليها.

هيكل ووظيفة الجسم المضاد IgG

الأجسام المضادة للجلوبيولين المناعي G (IgG) عبارة عن بروتينات كروية كبيرة ذات وزن جزيئي يبلغ حوالي 150 كيلو دالتون مصنوعة من أربع سلاسل ببتيدية. يحتوي على سلسلتين ثقيلتين متطابقتين γ (جاما) بحوالي 50 كيلو دالتون وسلسلتان خفيفتان متطابقتان بحوالي 25 كيلو دالتون ، وبالتالي هيكل رباعي رباعي.

يوفر IgG حماية طويلة الأمد لأنه يستمر لأشهر وسنوات بعد وجود المستضد الذي أدى إلى إنتاجها. يحمي IgG من البكتيريا والفيروسات ويبطل السموم البكتيرية ويحفز أنظمة البروتين التكميلية ويربط المستضدات لتعزيز فعالية البلعمة.

هيكل ووظيفة الجسم المضاد IgM

تتكون الأجسام المضادة للجلوبيولين المناعي M (IgM) من خمس أو ست وحدات (أي في الغالب على شكل خماسي ولكن أيضًا تحدث السداسيات) والتي تتكون كل منها من سلسلتين ثقيلتين (سلاسل μ) وسلاسل خفيفة ، مرتبطة ببعضها البعض بواسطة روابط ثاني كبريتيد وما إلى ذلك. - يسمى سلسلة J.

يشارك IgM في مستضدات فصيلة الدم ABO على سطح كرات الدم الحمراء. يعزز IgM ابتلاع الخلايا عن طريق البلعمة.

هيكل ووظيفة الجسم المضاد IgA

تتكون الأجسام المضادة للجلوبيولين المناعي A (IgA) من سلاسل ثقيلة (H) وخفيفة (L). تتكون كل سلسلة H من المنطقة الثابتة (Cα1 و Cα2 و Cα3) ومنطقة المفصلة ومنطقة المتغير (V). تتكون سلاسل الضوء من عناصر CL و Vκ أو Vλ.

تتمثل الوظيفة الرئيسية لـ IgA في ربط المستضدات بالميكروبات قبل أن تغزو الأنسجة. إنه يجمع المستضدات ويحافظ عليها في الإفرازات ، لذلك عندما يتم طرد الإفراز ، يكون المستضد كذلك. الغلوبولين المناعي (IgA) هو أيضًا الدفاع الأول عن الأسطح المخاطية مثل الأمعاء والأنف والرئتين.

هيكل ووظيفة الجسم المضاد IgE

تم العثور على الأجسام المضادة المناعية E (IgE) فقط في الثدييات. يتم تصنيع IgE بواسطة خلايا البلازما. تتكون مونومرات IgE من سلسلتين ثقيلتين (سلسلة ε) وسلسلتين خفيفتين ، حيث تحتوي السلسلة على 4 نطاقات ثابتة شبيهة بـ Ig (Cε1-Cε4).

يرتبط IgE بالخلايا البدينة والخلايا القاعدية التي تشارك في الاستجابة المناعية. يعتقد بعض العلماء أن الغرض من IgE هو وقف الطفيليات.

هيكل ووظيفة الأجسام المضادة IgD

يتم التعبير عن الأجسام المضادة المناعية D (IgD) في أغشية البلازما للخلايا اللمفاوية B غير الناضجة. يتم إنتاج IgD أيضًا في صورة مُفرزة توجد بكميات صغيرة في مصل الدم. يلعب IgD دورًا في تحريض إنتاج الأجسام المضادة.

الجدول 1. خمسة أنواع من الأجسام المضادة ووظائفها

مفتش IgM إيغا IgE IgD
سلسلة ثقيلة γ (جاما) ميكرومتر (مو) α (ألفا) ε (إبسيلون) δ (دلتا)
ميغاواط 150 كيلو دالتون 900 كيلو دالتون 385 كيلو دالتون 200 كيلو دالتون 180 كيلو دالتون
عدد مواقع ارتباط مولد الضد 2 10 4 2 2
٪ من إجمالي الأجسام المضادة في مصل الدم 80% 6% 13% 0.002% 1%
الإصلاحات مكملة نعم نعم لا لا لا
توزيع داخل الأوعية الدموية وخارج الأوعية الدموية داخل الأوعية الدموية بشكل رئيسي داخل الأوعية الدموية والإفرازات الخلايا القاعدية والخلايا البدينة (في اللعاب والإفرازات الأنفية) سطح الخلايا الليمفاوية
وظيفة الجسم المضاد الرئيسي في الدم ، يحيد السموم ، طين استجابة أولية ، إصلاحات تكميلية.
يعمل مونومر كمستقبل للخلية البائية
تفرز في المخاط والدموع واللعاب الجسم المضاد للحساسية والنشاط المضاد للطفيليات مستقبلات الخلايا البائية

محتويات

يثير IgE استجابة مناعية من خلال الارتباط بمستقبلات Fc الموجودة على سطح الخلايا البدينة التي تسمى الخلايا البدينة والخلايا القاعدية في القوارض والبشر ، وعلى الحمضات ، والخلايا الوحيدة ، والضامة ، والصفائح الدموية في البشر. له مستقبلان رئيسيان:

يمكن لـ IgE تنظيم التعبير عن كل من مستقبلات Fcε. يتم التعبير عن FcεRI فقط في الخلايا البدينة و / أو الخلايا القاعدية في كل من الفئران والبشر. يؤدي تجمع مستضداته وربط IgE بـ FcεRI على الخلايا البدينة إلى تحلل الحبيبات وإطلاق الوسطاء من الخلايا ، في حين أن الخلايا القاعدية مرتبطة بشكل متقاطع مع السيتوكينات من النوع 2 من IgE مثل interleukin-4 (IL-4) و interleukin-13 ( IL-13) وسطاء التهابات أخرى. يتم التعبير عن مستقبل التقارب المنخفض (FcεRII) دائمًا في الخلايا البائية ، ولكن يمكن تحفيز تعبيره على أسطح البلاعم ، والحمضات ، والصفائح الدموية وبعض الخلايا التائية بواسطة IL-4. هذا المستقبل متورط في الإمراضية أثناء الملاريا. [6]


النشاط الذاتي IgE في التهاب الجلد التأتبي

غالبًا ما يظهر المرضى المصابون بمرض الزهايمر مستويات مرتفعة من إجمالي IgE في الدم بدون حساسية ذات صلة سريريًا لمسببات الحساسية الأكثر شيوعًا. قد تثير الأجسام المضادة IgE ذاتية التفعيل عملية المناعة الذاتية التحسسية وتساهم في استمرار الالتهاب. يمكن أن يكون هذا سببًا لدورة الانتكاس المزمن لمرض الزهايمر. يتم تلخيص الدراسات حول وجود عملية مشتركة بين الحساسية والمناعة الذاتية لدى مرضى الزهايمر هنا.

انتشار نشاط IgE الذاتي في ميلادي

تم وصف أول دليل على وجود نشاط IgE الذاتي للبروتينات البشرية في AD منذ 25 عامًا [16،17،18،19]. تم العثور على الأجسام المضادة الذاتية IgE في الأمصال من مرضى الزهايمر أو تم تحديدها من خلال استجابة إيجابية للمضادات الذاتية في المختبر. تم تلخيص انتشار النشاط الذاتي في المرضى المصابين بمرض الزهايمر سابقًا ويتراوح من 23 إلى 91٪ بناءً على 14 دراسة شملت 2644 فردًا [21]. تم الحصول على نتائج قابلة للمقارنة في المراجعة الحالية (الجدول 1 ، الملف الإضافي 1: الجدول S2). على الأرجح يمكن تفسير التباين في انتشار النشاط الذاتي من خلال طرق الكشف المختلفة ، وتكوين الفوج وأصل المستضدات الذاتية المختبرة. تم اكتشاف الأجسام المضادة ذاتية التفعيل لـ IgG [30 ، 31] و IgM [32] أيضًا في المرضى المصابين بمرض الزهايمر. في هذه المراجعة ، نركز فقط على الأجسام المضادة ذاتية التأثير IgE.

تمت دراسة انتشار نشاط IgE الذاتي بشكل رئيسي عند البالغين المصابين بمرض الزهايمر [17 ، 33 ، 34 ، 35 ، 36 ، 37]. تضمنت دراسات قليلة فقط الأطفال المصابين بمرض الزهايمر [19 ، 20] أو المراهقين [19 ، 38] ، في حين أن الزهايمر يبدأ عادة في مرحلة الطفولة ، ونسبة الأطفال المصابين بمرض الزهايمر أعلى بحوالي 7 مرات من البالغين. بسبب عدم كفاية عدد الدراسات حول النشاط الذاتي IgE في كل من الأطفال المصابين بمرض الزهايمر وفي الضوابط الصحية المتطابقة مع العمر ، فإن السبب ، وبالتالي ، بداية تطور الأجسام المضادة الذاتية IgE غير معروف.

لقد ثبت أن مرض الزهايمر يحدث بشكل متكرر لدى الأفراد ذوي الخلفية الوراثية الآسيوية أو الأفريقية أو الأفرو-أمريكية [39]. ومع ذلك ، فإن الارتباط بين العرق ووجود نشاط IgE الذاتي في AD لم يتم وصفه حتى الآن.

قد يتطور النشاط الذاتي بالفعل في مرحلة الطفولة المبكرة

قد يتطور النشاط الذاتي في مرحلة الطفولة المبكرة [20] وقد يؤدي التأتُّب في مرحلة الطفولة المبكرة إلى زيادة تطور أمراض المناعة الذاتية في وقت لاحق من الحياة [20 ، 26 ، 28]. في دراسة مقطعية شملت 346 طفلًا مصابًا بمرض الزهايمر النشط و 117 تم العثور على الأجسام المضادة للنواة (ANA) في كلا المجموعتين ، والتي زادت مع تقدم العمر [40]. على الرغم من عدم اختلافها بشكل كبير ، في الأطفال المصابين بمرض الزهايمر ، كانت الأجسام المضادة لـ ANA تميل إلى الظهور في وقت مبكر ، مما يشير إلى أن الزهايمر النشط في الطفولة المبكرة يمكن أن يؤدي إلى تطور مبكر للنشاط الذاتي الجهازي [40].

فقط عدد قليل من الدراسات فحصت الأجسام المضادة IgE في الأطفال والمراهقين والبالغين المصابين بمرض الزهايمر. وجدت إحدى الدراسات أن 22/51 مريضًا مصابًا بمرض الزهايمر كانوا إيجابيين للأجسام المضادة ذاتية الحركة [19]. لتقييم نشاط IgE الذاتي بناءً على العمر ، قمنا بتقسيم مجتمع الدراسة (الجدول 1). بالإضافة إلى ذلك ، أعطى تحليل بأثر رجعي للمعلمات المصلية من كل من الأطفال والبالغين المصابين بمرض الزهايمر رؤى في بداية نشاط IgE الذاتي [20]. أظهر ثلاثة وعشرون بالمائة من البالغين المصابين بمرض الزهايمر تفاعل IgE مع المستضدات الظهارية البشرية مقارنة بمجموعات التحكم. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر 15٪ من الأطفال الذين تقل أعمارهم عن سنة واحدة نشاطًا ذاتيًا للغلوبولين المناعي E. الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2-13 سنة الذين يعانون من مرض الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد ، كانت 80 ٪ إيجابية بالنسبة للأجسام المضادة الذاتية IgE. أظهرت قرارات المصل المتكررة في غضون سنة واحدة زيادة نشاط IgE الذاتي في الأطفال في عمر 2-6 سنوات المصابين بمرض الزهايمر وحساسية متعددة خلصت إلى أن النشاط الذاتي للغلوبولين المناعي E يمكن أن يتطور في مرحلة الطفولة المبكرة [20]. يتم عرض انتشار الأجسام المضادة IgE في الأطفال حديثي الولادة والأطفال والمراهقين والبالغين المصابين بمرض الزهايمر بناءً على أعمارهم في الجدول 1.

انتشار نشاط IgE الذاتي في أمراض أخرى

غالبًا ما تكون الزهايمر هي نقطة البداية للمسيرة التأتبية ، حيث يصاب المرضى المصابون بمرض الزهايمر بحساسية الطعام والتهاب الأنف التحسسي والتهاب الملتحمة الأنفي التحسسي والربو التحسسي في وقت لاحق من الحياة [41]. في حالة بدء تطور الأجسام المضادة الذاتية IgE في مرحلة الطفولة المبكرة ، يبدو من الممكن أن تلعب هذه الأجسام المضادة أيضًا دورًا في الأمراض المرضية المشتركة لمرض الزهايمر (وتعزز المسيرة التأتبية) ، فضلاً عن الأمراض الالتهابية الأخرى. من ناحية أخرى ، تم التعرف على الأجسام المضادة IgE بتواتر مماثل في الأطفال المصابين بمرض الزهايمر أو بدونه (بيانات غير منشورة Gutermuth و Schmidt-Weber). وبالتالي ، فإن الصلة الفيزيولوجية المرضية لـ IgE النشط ذاتيًا لم يتم التحقيق فيها بعمق.

ارتبطت الأمراض الأخرى المرتبطة بالجلد بوجود الأجسام المضادة ذاتية التأثير IgE ، مثل الشرى المزمن [42] ، الفقاع الفقاعي بوساطة IgE [43]. بالإضافة إلى ذلك ، ينتج 65٪ من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية الأجسام المضادة IgE [44] و 83٪ في المرضى المصابين بمرض نشط [45] بالإضافة إلى 50-60٪ من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي [46]. فيما يتعلق بالنماذج الأخرى ، في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، يمكن العثور على الأجسام المضادة للفئات الفرعية IgG و IgM و IgA في المصل قبل سنوات من ظهور المرض ويمكن أن تتنبأ بتطور المرض [47،48،49،50]. تم الإبلاغ سابقًا عن أن الأجسام المضادة IgE لم تكن موجودة في الأشخاص الأصحاء ولا في المرضى الذين يعانون من التهاب الملتحمة الأنفي التحسسي أو الصدفية أو غيرها من الأمراض الالتهابية بناءً على نتائج 8 دراسات لـ 816 مشاركًا [21]. لم يكن انتشار النشاط الذاتي مرتبطًا بالعمر أو الجنس أو مدة المرض ، بل مرتبطًا بخطورة المرض [21].

تم ربط وجود نشاط IgE الذاتي في التهاب الجلد التأتبي بشدة المرض

منذ اكتشاف النشاط الذاتي في ميلادي ، ارتبط وجود الأجسام المضادة IgE مع شدة المرض لدى المرضى البالغين [17 ، 19 ، 34 ، 35 ، 51 ، 52 ، 53] وفي الأطفال المصابين بمرض الزهايمر [20]. تم العثور على الأجسام المضادة IgE بشكل رئيسي في المرضى الذين يعانون من الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد ، بينما كانوا غائبين في الضوابط الصحية (الجدول 2). إلى جانب ذلك ، انخفضت مستويات الأجسام المضادة الذاتية IgE بعد العلاج الناجح [20]. لذلك ، يوصف وجود الأجسام المضادة IgE كعامل ممرض في مرض الزهايمر وكمؤشر على تلف الأنسجة المزمن. ومع ذلك ، فقد اختبرت بعض الدراسات أيضًا الأفراد الأصحاء إيجابيين للنشاط الذاتي. كانت اختبارات الجلد بحقن العرق الذاتية داخل الأدمة إيجابية في 56/66 مريضًا مصابًا بمرض الزهايمر (84.4٪) ، وفي 3/27 أشخاص أصحاء (11.1٪) [54]. أظهرت دراسة أخرى تحرر الهيستامين الناجم عن مستضد العرق من الخلايا القاعدية في 47/61 (74.6٪) من المرضى المصابين بمرض الزهايمر و 4/46 (8.7٪) من الأشخاص الأصحاء [55]. في دراسة عن النشاط الذاتي لثمانية مختلفة من الببتيدات الموجهة للخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL) ، لم يلاحظ وجود فروق في النشاط الذاتي لـ IgE إلى 7 من 8 حواتم موجهة لـ CTL في المرضى المصابين بمرض الزهايمر مقارنة بالضوابط الصحية ، في حين كانت الفعالية الذاتية IgG مفقودة في جزء كبير من المتبرعين الأصحاء. ومع ذلك ، تفتقر الدراسة إلى التقييم الوظيفي لهذه النتيجة [30]. يمكن اكتشاف عامل بدء ترجمة حقيقيات النوى 6 (eIF6) - مصل IgG محدد في كل من الزهايمر والمواضيع الصحية. بالإضافة إلى ذلك ، لم يظهر المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة الذاتية AD و IgE أي اختلافات في مؤشر SCORAD مقارنة بالمرضى المصابين بمرض الزهايمر دون الأجسام المضادة IgE (ص & lt. 7625) ، ولكن لديهم مستويات أعلى من إجمالي IgE في الدم [36]. قد تعتمد هذه النتائج المتناقضة في الأشخاص الأصحاء على عمر المرضى (بيانات غير منشورة Gutermuth و Schmidt-Weber) أو الأهداف التي تم اختبارها (الجدول 2).

عندما تتواجد الأجسام المضادة الذاتية IgE في المرضى الذين يعانون من مرض شديد ، فإن مستوى الأجسام المضادة الذاتية قد يرتفع بالفعل قبل ظهور الأعراض ، كما هو موضح بالنسبة لـ IgG في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي [47،48،49،50]. إذا كان الأمر كذلك ، فقد يكون توسع الأجسام المضادة الذاتية IgE مفيدًا كعلامة أو مؤشر لزيادة نشاط المرض. ومع ذلك ، هناك حاجة لدراسات الملاحظة المستقبلية في الأطفال والمراهقين والبالغين أو مجموعات الولادة للتحقيق في هذا. بدلاً من ذلك ، قد يكون النشاط الذاتي IgE ظاهرة ثانوية ناتجة عن التهاب يحركه Th2.

أهداف الأجسام المضادة IgE

الأهداف الأولى للأجسام المضادة الذاتية IgE (المستضدات الذاتية) التي تم تحديدها هي حواتم لبروتينات الخلايا الكيراتينية البشرية ذات الوظيفة غير المعروفة جزئيًا (Hom s 1-5) [17،18،19 ، 37]. في السنوات الأخيرة ، تم وصف مجموعة واسعة من المستضدات الذاتية. تم تلخيص الأهداف الأكثر صلة بالموضوع في الجدول 2 وقد تم سردها مسبقًا من قبل الآخرين [21 ، 22 ، 56]. أظهر المرضى الذين لديهم أعلى قيم IgE في المصل أعلى تواتر لمضاد IgE للخلايا الكيراتينية [33]. تم استخدام تنقية البروتين الكلي من خط خلايا سرطان البشرة A431 (17-91.7٪) ومعلقات الخلايا الكيراتينية للبشرة (37٪) لتقييم وجود نشاط IgE الذاتي في المرضى البالغين المصابين بمرض الزهايمر. كأهداف محددة ، ديسموتاز أكسيد المنغنيز البشري (MnSOD ، 37.2٪) ، RP1 (29٪) ، عامل بدء الترجمة حقيقية النواة 6 (eIF6 ، 25.4٪) ، بقع دقيقة كثيفة (DFS ، 24.7٪) ، Hom s2 (27.3٪) ، أظهر Hom s4 (16.7٪) و thioredoxins البشرية (hTrx ، 14.4٪) أعلى النسب المئوية للنشاط الذاتي ، بينما لم يتم العثور على نشاط ذاتي في الأفراد الأصحاء (0٪) لهذه الأهداف (الجدول 2). هذا يشير إلى أن هذه المستضدات الذاتية قد تكون الأكثر أهمية في الفيزيولوجيا المرضية المعروفة حاليًا. ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن هذه البيانات تستند إلى عدد قليل فقط من الدراسات ذات أحجام عينات صغيرة نسبيًا.

لم تستطع إحدى الدراسات تأكيد وجود علاقة بين تفاعل IgE و IgG الفرعي [51] ، مما يعني أن الأجسام المضادة الذاتية IgE يمكن أن تتفاعل مع مستضدات أخرى مثل الأجسام المضادة IgG ، بينما وجدت دراسات أخرى ارتباطًا إيجابيًا بين تفاعل الأجسام المضادة IgG و IgE [57]. لذلك ، لا يزال دور علاقة النظائر غير واضح. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تعزيز استجابات IgE لمولدات المضادات الذاتية عن طريق التعرض الموسمي لمسببات حساسية حبوب اللقاح في المرضى الذين لديهم حساسية [51]. وبالتالي فإن وجود كل من مسببات الحساسية الخارجية ومسببات الحساسية الذاتية قد يؤدي إلى تسريع الاستجابة المناعية. يبقى أن نبحث ما الذي يأتي أولاً مسببات الحساسية الخارجية التي تسهل تطور المناعة الذاتية ، أم العكس؟


لماذا قد تكون لدغة النحل هذه مفيدة لك

لمن يعانون من الحساسية ، ابتهجوا. تشير دراستان جديدتان إلى أن العطس والصفير قد يحميك بالفعل.أفاد الباحثون أن الفئران التي تصاب بالحساسية تجاه السم الموجود في لسعات نحل العسل تكون أكثر عرضة للبقاء على قيد الحياة بجرعات قاتلة من نفس السم لاحقًا. تظهر النتائج أن الحساسية يمكن أن تكون مفيدة وتكشف عن بعض الآليات الجزيئية في العمل ، لكن الخبراء يقولون إن الآثار المترتبة على البشر لا تزال غير واضحة.

في البشر والثدييات الأخرى ، يتصدى الجهاز المناعي للمواد غير المألوفة والتي يحتمل أن تكون ضارة ، مثل الفيروسات أو السموم ، بإحدى طريقتين. يستجيب ما يسمى برد الفعل "النوع 1" للفيروسات والبكتيريا والميكروبات الأخرى عن طريق تدميرها ، بينما يستخدم رد الفعل "النوع 2" مجموعة من الأعراض - بما في ذلك العطس والسعال والإسهال - لطرد مسببات الحساسية من الجسم.

نظرًا لأن استجابة النوع 2 والجسم المضاد الذي ينتجه ، وهو الغلوبولين المناعي E (IgE) ، قد ارتبطا بمقاومة عدوى الديدان ، يعتقد العديد من العلماء أنهم تطوروا للحماية من الطفيليات (على عكس الميكروبات) ولكن ليس لديهم في العصر الحديث الغرض الوقائي. في العالم المتقدم الخالي من الطفيليات ، فإنها تتفشى ، وتتفاعل مع المواد الحميدة مثل حبوب اللقاح أو الفول السوداني المزعج ، أو في حالة الصدمة التأقية (رد فعل تحسسي شديد يمكن أن يسبب تورمًا شديدًا وصعوبة في التنفس) ، عواقب تهدد الحياة . أو هكذا تقول النظرية السائدة.

لكن عالم الأمراض ستيفن جالي من كلية الطب بجامعة ستانفورد في بالو ألتو ، كاليفورنيا ، اعتقد أن استجابات النوع الثاني قد حصلت على سمعة سيئة. لاستكشاف التأثيرات - واستنباط الفوائد المحتملة - للتفاعلات من النوع 2 ، قام هو وزملاؤه بتعريض الفئران لمسببات الحساسية الشائعة: سم نحل العسل. قاموا بإعطاء جرعة من السم - بقدر ما هو موجود في لسعة نحلة واحدة أو اثنتين - إلى سلالتين من الفئران: سلالة من النوع 1 عرضة للاستجابة وسلالة من النوع 2 عرضة للاستجابة. لم تتلق مجموعتا تحكم من نفس السلالات أي حقن.

بغض النظر عن استعدادهم للتفاعلات من النوع 1 أو 2 ، أظهرت كلتا المجموعتين من الفئران "اللدغة" استجابة من النوع 2 ، مما أدى إلى زيادة إنتاج الأجسام المضادة IgE الخاصة بالسم. بعد ذلك ، بعد 3 أسابيع ، أعطى الباحثون جميع الفئران جرعة قاتلة من السم وانتظروا ليروا ما سيحدث.

يقول جالي: "لقد كانت إجابة لا يتوقعها أخصائي الحساسية". "في المرة الثانية ، كانت الفئران محمية".

نجا 86 في المائة من الفئران المعرضة من النوع الأول والتي كان لديها رد فعل تحسسي من الجرعة ، مقابل 7٪ فقط من الفئران التي لم تكن تعاني من الحساسية. من بين الفئران المعرضة للنوع الثاني ، نجا 80٪ من الفئران المصابة بالحساسية ، بينما نجا 28٪ فقط من الفئران غير المسببة للحساسية. ورأى العلماء تأثيرًا وقائيًا مشابهًا عندما كرروا التجربة باستخدام سم الأفعى ، والذي يحتوي على بعض من نفس المواد المسببة للحساسية الموجودة في سم النحل.

كانت الأجسام المضادة تحمي الفئران حتى عندما لم تنتجها القوارض. يقول جالي إن حقن الفئران التي تعاني من نقص IgE مع مصل الدم الغني بالـ IgE الخاص بالسم كان كافياً لمنح الحماية. وتكرار التجربة على الفئران التي تفتقر إلى IgE أو القدرة على الاستجابة له لم يظهر أي تأثير وقائي.

تشير النتائج إلى أن استجابات النوع 2 ربما تكون قد تطورت للحماية من السموم والطفيليات وأنهم ما زالوا يخدمون هذه الوظيفة ، حسبما أفاد الفريق اليوم في المجلة حصانة.

يقول جالي إن آلية الدفاع ربما تكون قد ساعدت البشر على البقاء في الظروف الصعبة التي تطورنا فيها. "لقد أمضينا وقتًا طويلاً في مواجهة الحشرات والزواحف السامة ، ومن المحتمل أن آلية الدفاع هذه جعلت ذلك ممكنًا".

في دراسة منفصلة نشرت اليوم أيضًا في حصانةأكد عالم المناعة رسلان ميدجيتوف من كلية الطب بجامعة ييل وزملاؤه أن الفئران ذات الاستجابة السابقة من النوع 2 لسم النحل تتمتع بمقاومة أكبر للجرعات القاتلة المحتملة من المادة في وقت لاحق وأن الفئران التي تفتقر إلى IgE تفوت هذا التأثير الوقائي . علاوة على ذلك ، قام الفريق بتتبع عنصر السم الذي يسبب الحساسية - وهو إنزيم يسمى PLA2 الذي يتلف أغشية الخلايا ويوجد في سموم الثعابين والعناكب والعديد من المخلوقات الأخرى. عمل الباحثون على كل خطوة في سلسلة الأحداث التي تؤدي إلى تفاعل النوع 2. يقول ميدجيتوف إن الجهاز المناعي يرسل موجة من الرسل الكيميائي تسمى السيتوكينات لإصلاح الضرر الذي يسببه PLA2 ، وهذا ينشط الاستجابة من النوع 2.

يقول ميدجيتوف: "على حد علمي ، هذا هو أول دليل مباشر على أن الاستجابات التي تتم بوساطة IgE يمكن أن تكون وقائية ومفيدة". "إنه مثل الإحساس بالألم: إنه أمر مزعج للغاية ، ولكنه مهم جدًا لحمايتنا."

تقول كاثلين بارنز المتخصصة في علم المناعة من جامعة جونز هوبكنز في بالتيمور بولاية ماريلاند ، والتي لم تشارك في أي من الدراستين: "هذه دراسات مقنعة جدًا وممتازة ، لكننا بحاجة إلى توخي الحذر عند تطبيق هذه النتائج على البشر". وتقول إن استجابات الإنسان من النوع 2 تطرح عددًا من الألغاز. من غير الواضح ، على سبيل المثال ، ما إذا كان الأشخاص الذين لديهم استجابات قوية من النوع 2 ، والمعرضين للحساسية ، يتمتعون بمقاومة أقوى للسموم منا ، أو لماذا يمكن أن تسبب الاستجابة من النوع 2 أعراضًا مهددة للحياة لدى أفراد معينين. تقدم الدراسات معلومات جديدة مهمة ، لكن اترك هذه الأسئلة دون إجابة ، كما تقول.

ويوافقه الرأي فريد فينكلمان ، عالم المناعة من كلية الطب بجامعة سينسيناتي في أوهايو. ويضيف: "تجمع هذه الدراسات معًا فهمنا لتطور الاستجابة التحسسية". "لكن هذه بداية القصة أكثر من نهايتها."