معلومة

6.21: السكان البشريون - علم الأحياء

6.21: السكان البشريون - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كيف يتكيف البشر مع بيئتهم؟

يمكن القول أن البشر ليسوا مضطرين للتكيف مع بيئتهم ، لكنهم يجبرون البيئة على التغيير لتناسبنا. يمكننا أن نعيش عمليا في أي مكان نريد ، ونأكل جميع أنواع الطعام ، ونبني جميع أنواع المساكن. بسبب كل هذه "التكيفات" ، نما عدد سكاننا ، بعد بداية بطيئة ، بسرعة كبيرة.

السكان البشريون

يُطلق على البشر اسم "أنواع الأعشاب الضارة" الأكثر نجاحًا التي شهدتها الأرض على الإطلاق. مثل الحشائش ، تنمو أعداد البشر بسرعة. هم أيضا يتفرقون بسرعة. لديهم موائل مستعمرة من القطب إلى القطب. بشكل عام ، كان لدى البشر نمط من النمو الأسي ، كما هو موضح في شكل أدناه. زاد عدد السكان ببطء شديد في البداية. وكلما زاد حجمه زاد معدل نموه.

نمو السكان البشريين. يعطي هذا الرسم البياني لمحة عامة عن النمو السكاني البشري منذ 10000 سنة قبل الميلاد. استغرق الأمر حتى حوالي عام 1800 بعد الميلاد حتى يصل عدد البشر إلى المليار. لقد استغرق الأمر ما يزيد قليلاً عن 100 عام حتى يصل الرقم إلى 2 مليار. لقد تجاوز عدد السكان مؤخرًا حاجز الـ 7 مليارات! لماذا تعتقد أن السكان بدأوا في النمو بهذه السرعة؟

النمو السكاني المبكر

الانسان العاقل نشأت منذ حوالي 200000 سنة في أفريقيا. عاش البشر الأوائل في مجموعات صغيرة من البدو الصيادين وجامعي الثمار. لقد غادروا إفريقيا لأول مرة منذ حوالي 40 ألف عام. سرعان ما انتقلوا في جميع أنحاء أوروبا وآسيا وأستراليا. قبل 10000 عام ، وصلوا إلى الأمريكتين. خلال هذه الفترة الطويلة ، كانت معدلات المواليد والوفيات مرتفعة إلى حد ما. نتيجة لذلك ، كان النمو السكاني بطيئًا.

اخترع البشر الزراعة منذ حوالي 10000 عام. قدم هذا إمدادات غذائية أكبر ويمكن الاعتماد عليها. كما سمحت لهم بالاستقرار في القرى والمدن لأول مرة. ارتفع معدل الوفيات بسبب الأمراض المصاحبة للحيوانات الأليفة وظروف المعيشة المزدحمة. ارتفع معدل المواليد بسبب وجود المزيد من الطعام وتوفير الحياة المستقرة مزايا أخرى. كان التأثير المشترك هو استمرار النمو السكاني البطيء.

ملخص

  • عاش البشر الأوائل في مجموعات صغيرة من البدو الصيادين وجامعي الثمار. كانت معدلات المواليد والوفيات مرتفعة إلى حد ما. نتيجة لذلك ، كان النمو السكاني البشري بطيئًا للغاية.
  • أدى اختراع الزراعة إلى زيادة معدلات المواليد والوفيات. استمر السكان في النمو ببطء.

إعادة النظر

  1. وصف معدلات النمو السكاني البشري.
  2. كيف أثر اختراع الزراعة على معدلات المواليد والوفيات البشرية؟ كيف أثرت على النمو السكاني البشري؟

2.1 علم الوراثة البشرية

يدرس الباحثون البيولوجيون علم الوراثة من أجل فهم أفضل لسبب تطوير الأفراد لصفات جسدية مختلفة ، ويدرس الباحثون النفسيون علم الوراثة من أجل فهم أفضل للأسس البيولوجية التي تساهم في سلوكيات معينة. بينما يشترك جميع البشر في آليات بيولوجية معينة ، كل منا فريد من نوعه. وبينما تحتوي أجسامنا على العديد من الأجزاء نفسها - الأدمغة والهرمونات والخلايا ذات الشفرات الجينية - يتم التعبير عنها في مجموعة متنوعة من السمات والخصائص والسلوكيات والأفكار وردود الفعل.

لماذا يكون لشخصين مصابين بنفس المرض نتائج مختلفة: أحدهما على قيد الحياة والآخر يستسلم لهذا المرض؟ كيف تنتقل الأمراض الوراثية عبر خطوط الأسرة؟ هل هناك مكونات وراثية للاضطرابات النفسية مثل الاكتئاب أو الفصام؟ إلى أي مدى يمكن أن يكون هناك أساس نفسي للحالات الصحية مثل سمنة الأطفال؟

لاستكشاف هذه الأسئلة ، دعنا نبدأ بالتركيز على مرض معين ، فقر الدم المنجلي وكيف يمكن أن يصيب أختين مصابتين. فقر الدم المنجلي هو حالة وراثية تتخذ فيها خلايا الدم الحمراء ، التي تكون مستديرة بشكل طبيعي ، شكلًا يشبه الهلال (شكل 1). يؤثر الشكل المتغير لهذه الخلايا على كيفية عملها: يمكن للخلايا المنجلية الشكل أن تسد الأوعية الدموية وتعوق تدفق الدم ، مما يؤدي إلى ارتفاع درجة الحرارة والألم الشديد والتورم وتلف الأنسجة.

شكل 1. تنتقل خلايا الدم الطبيعية بحرية عبر الأوعية الدموية ، بينما تشكل الخلايا المنجلية الشكل انسدادًا يمنع تدفق الدم.

يموت الكثير من المصابين بفقر الدم المنجلي - والطفرة الجينية التي تسببه - في سن مبكرة. في حين أن فكرة "البقاء للأصلح" قد توحي بأن الأشخاص الذين يعانون من هذا المرض لديهم معدل بقاء منخفض وبالتالي سيصبح المرض أقل شيوعًا ، فإن هذا ليس هو الحال. على الرغم من الآثار التطورية السلبية المرتبطة بهذه الطفرة الجينية ، يظل جين الخلية المنجلية شائعًا نسبيًا بين الأشخاص الذين نشأ أسلافهم في أجزاء معينة من وسط إفريقيا وشبه القارة الهندية والشرق الأوسط. لماذا هذا؟ الشرح موضح بالسيناريو التالي.

تخيل امرأتين صغيرتين - لوي وسينا - شقيقتان في ريف زامبيا بإفريقيا. لوي يحمل الجين الخاص بفقر الدم المنجلي سينا ​​لا يحمل الجين. حاملي الخلايا المنجلية لديهم نسخة واحدة من جين الخلية المنجلية ولكنهم لا يعانون من فقر الدم المنجلي الكامل. لا يعانون من الأعراض إلا إذا كانوا يعانون من الجفاف الشديد أو محرومين من الأكسجين (كما هو الحال في تسلق الجبال). يُعتقد أن حاملي الملاريا محصنون من الملاريا (مرض قاتل غالبًا ينتشر في المناخات المدارية) لأن التغيرات في كيمياء الدم ووظائف المناعة تمنع طفيلي الملاريا من أن يكون له آثاره. ومع ذلك ، فإن فقر الدم المنجلي الكامل ، مع نسختين من جين الخلية المنجلية ، لا يوفر مناعة ضد الملاريا.

أثناء عودتهما من المدرسة إلى المنزل ، تعرضت الأختان للعض من قبل البعوض الذي يحمل طفيلي الملاريا. لا تصاب لوي بالملاريا لأنها تحمل طفرة الخلايا المنجلية. من ناحية أخرى ، تصاب سينا ​​بالملاريا وتموت بعد أسبوعين فقط. نجت لوي ولديها أطفال في نهاية المطاف ، وقد تنقل إليهم طفرة الخلايا المنجلية.

ارتباط بالتعلم

الملاريا نادرة في الولايات المتحدة ، لذا فإن جين الخلية المنجلية لا يفيد أحدا: يتجلى الجين في المقام الأول في مشاكل صحية - طفيفة في الناقلات ، شديدة في المرض الكامل - مع عدم وجود فوائد صحية للحامل. ومع ذلك ، فإن الوضع مختلف تمامًا في أجزاء أخرى من العالم ، لا سيما في المناخات الاستوائية بالقرب من خط الاستواء. في أجزاء من العالم حيث تنتشر الملاريا ، توفر طفرة الخلايا المنجلية فوائد صحية للحاملين لها (الحماية من الملاريا).

هذا هو بالضبط الوضع الذي كان تشارلز داروين يصف في نظرية التطور عن طريق الانتقاء الطبيعي (الشكل 2) الذي علمت عنه في القسم السابق من هذا الكتاب. بعبارات بسيطة ، تنص النظرية على أن الكائنات الحية الأكثر ملاءمة لبيئتها ستعيش وتتكاثر ، في حين أن الكائنات غير الملائمة لبيئتها ستموت. في مثالنا ، يمكننا أن نرى أنه بصفتها حاملًا ، فإن طفرة لوي قادرة على التكيف بدرجة كبيرة في بيئتها ، ومع ذلك ، إذا كانت مقيمة في الولايات المتحدة (حيث تكون الملاريا أقل شيوعًا) ، فقد يكون تحورها مكلفًا - مع احتمال كبير لحدوث المرض في ذريتها ومشاكل صحية طفيفة من جانبها.

من المهم أن نتذكر أنه في حين أن أليلات فقر الدم المنجلي شائعة في بعض أجزاء أفريقيا وأجزاء أخرى من العالم ، فإن هذا النمط في التوزيع الجغرافي للأليلات لا يعني أن فقر الدم المنجلي هو سمة مرتبطة بأي نوع معين. العنصر. العرق هو بناء اجتماعي وليس مفهوم بيولوجي.

الشكل 2 (أ) في عام 1859 ، اقترح تشارلز داروين نظريته في التطور عن طريق الانتقاء الطبيعي في كتابه أصل الأنواع. (ب) يحتوي الكتاب على رسم توضيحي واحد فقط: هذا الرسم البياني الذي يوضح كيف تتطور الأنواع بمرور الوقت من خلال الانتقاء الطبيعي.


أمثلة على السكان

الفيلة الافريقية

هناك نوعان معترف بهما تقليديًا من الأفيال ، وهما الفيلة الأفريقية (Loxodonta أفريكانا) والفيلة الآسيوية (إليفاس مكسيموس) ، على الرغم من أن الأبحاث الحديثة قسمت الأفيال الأفريقية إلى نوعين: أفيال الأدغال الأفريقية (Loxodonta africana) وفيلة الغابات الأفريقية (Loxodonta cyclotis).

يُعتقد أن عدد سكان الأفيال الأفريقية كان موجودًا على نطاق القارة ، حيث بلغ عددهم 5 ملايين فرد في أوائل القرن العشرين. ومع ذلك ، بسبب تجزئة الموائل والصيد الجائر لأنيابهم ، عانت أعداد الأفيال من انخفاض حاد. يُعتقد الآن أن هناك حوالي 400 ألف فيل أفريقي متبقي.

يتكون هيكل مجموعة الأفيال من وحدات عائلية من حوالي 10 أفراد ، على الرغم من أنه عندما تتلامس عائلات الأفيال ، فقد يترابطون لتشكيل مجموعات أكبر & # 8211 تسمى "قطعان" & # 8211 حتى 100. كل من هذه القطعان تشكل محليًا تعداد السكان. ومع ذلك ، يمكن لأي فرد من كل نوع التكاثر مع عضو آخر من الأنواع ، وبالتالي فإن المجموعة الكاملة لكل نوع أفريقي تشمل جميع الأفراد في القارة.

سكان البركة

يمكن أن يكون هناك العديد من المجموعات السكانية المختلفة داخل الموطن ، ومن الأمثلة على نطاق صغير بحيرة. قد توفر البحيرة موطنًا للطيور والأسماك والحشرات والبرمائيات والثدييات مثل ثعالب الماء أو الفئران. على الرغم من تزويد كل نوع بموارد من البحيرة ، فمن المرجح أن يعتمد سكانهم على الموائل بطرق فريدة. بالنسبة للأسماك ، تمثل الأرض حاجزًا لا يمكن اختراقه للتشتت. بدون أي وسيلة للمغادرة ، قد توجد مجموعة كاملة من سمك السلمون المرقط فقط داخل البحيرة وليس في أي مكان آخر.

قد تتكاثر البرمائيات مثل الضفادع في البحيرة ، وتستخدم العديد من البحيرات القريبة داخل الوادي للتغذية. ومع ذلك ، لأنهم لا يستطيعون عبور الجبال ، فإن سكانهم المحليين مقيدون بداخل الوادي. إذا كانت الظروف البيئية داخل الوادي تختلف عن الوديان الأخرى المحيطة ، وتم عزل الضفادع عن مجموعات أخرى من نفس النوع لفترة طويلة بما فيه الكفاية ، فإن السلوك أو علم التشكل المورفولوجيا من الضفدع قد يتغير بما فيه الكفاية بحيث لا يستطيع التزاوج مع الضفادع خارج الوادي. ستقود هذه العزلة عملية الانتواع وبالتالي تكوين أنواع جديدة.

قد تزور الطيور المهاجرة البحيرة بشكل موسمي من أجل الشتاء لجزء من العام ، وهذه الطيور تشكل سكانًا محليين. عندما تعود الطيور من أماكن فصل الشتاء ، فإنها تلتقي مع مجموعات أخرى من نفس النوع حتى تتمكن من التكاثر بأعداد أكبر. من الشائع أن تهاجر الطيور من مختلف الأعمار أو الجنس في أوقات أو مسافات مختلفة ، لذلك تعتمد أحجام السكان على التركيبة السكانية للمجموعة.

سمك السالمون

العديد من أنواع السلمون شاذمما يعني أنها تولد في المياه العذبة قبل أن تهاجر إلى المحيط لتتغذى وتنضج ، وتعود إلى المياه العذبة لتتكاثر.

يميل السلمون إلى العودة إلى نفس النهر الذي ولد فيه ، حتى يفرخ نفسه. بسبب هذه الرغبة الشديدة في "المنزل" ، لا يبتعد سمك السلمون عادة عن موقع التفريخ الأصلي ، على الرغم من أن مسافة التشتت تعتمد إلى حد كبير على نوع معين.

نظرًا لأن معظم مواقع التفريخ مفصولة عن طريق الأرض أو المياه العميقة ، فإن كل مجموعة من السلمون التي تولد في موقع تفريخ معين تشكل السكان المحليين داخل هذا الموقع على الرغم من أن الظروف داخل الطرق المتاحة للتشتت إلى مواقع أخرى ليست مستحيلة بالنسبة للسلمون لتحملها ، نادرًا ما يتم العثور عليها للتنقل بين المواقع.

خلال الوقت الذي يقضونه في البحر ، يتلامس سمك السلمون مع سمك السلمون من السكان المحليين الآخرين ، حتى البعيدين جدًا. على الرغم من عدم وجود حواجز أمام التزاوج بين السكان المحليين من نفس النوع ، فإن ميل السلمون للعودة إلى نهر الولادة يقلل بشكل كبير من تدفق الجينات بينهم. ومع ذلك ، فإن بعض الأفراد يبتعدون عن المسار المتوقع ، إما عن طريق الاختيار أو عن طريق الخطأ ، مما يؤدي إلى تدفق بعض الجينات بين المجموعات السكانية.

نظرًا لدورة تاريخ حياتهم ، يمكن تصنيف السلمون ضمن هيكل التمثيل الغذائي.


عدد السكان

معدل النمو السكاني
تاريخ السكان البشريين
- ظل البشر تحت السيطرة بسبب الأمراض والمجاعات والحروب حتى العصور الوسطى على سبيل المثال: وأد الأطفال والأوبئة الدبلية.
- بدأ عدد السكان في الزيادة بسرعة بعد 1600 م (زيادة مهارات الإبحار والملاحة ، والتطورات الزراعية ، وتحسين مصادر الطاقة ، وتحسين الرعاية الصحية والنظافة)
- نحن الآن في منحنى J ، يتزايد عدد السكان بمعدل أسي. يبلغ عدد سكاننا الحالي 6.6 مليار نسمة ويزداد عددهم بمقدار 100 مليون نسمة سنويًا.

التركيبة السكانية - إحصاءات حيوية عن الناس (المواليد ، الوفيات ، مكان عيش الناس ، الحجم الإجمالي للسكان)
1) معدل المواليد الخام - عدد المواليد في السنة لكل ألف شخص
2) معدل الوفيات الخام - عدد الوفيات لكل ألف شخص في أي سنة معينة
3) العمر المتوقع - متوسط ​​العمر الذي يمكن أن يتوقعه المولود الجديد في أي مجتمع معين
لحساب المعدل السنوي للنمو السكاني ، اطرح معدل الوفيات الخام من معدل المواليد الخام واقسم على 10.

معدل الإحلال للخصوبة هو عدد الأطفال الذين يجب على الزوجين الحفاظ على استقرار عدد السكان. في العالم الثالث 2.7 ، في الولايات المتحدة 2.1.
- شهدت الدول النامية أكبر تقدم
- تظهر الاختلافات في كيفية توزيع الفوائد داخل بلد ما من خلال متوسط ​​العمر المتوقع في مناطق مختلفة في البلد
- الدخل السنوي له علاقة قوية بمتوسط ​​العمر المتوقع
يعيش سكان البلدان النامية لحوالي ضعف المدة التي اعتادوا عليها
البلدان المتقدمة - الزيادة ليست كبيرة لأنها كانت أعلى في البداية

التأثير على الموارد - كلما زاد عدد الأشخاص ، زادت الموارد المستخدمة. خاصة في البلدان المتقدمة مثل الولايات المتحدة حيث يكون مقدار الموارد المستخدمة لكل شخص أكبر من البلدان الأقل تقدمًا.

تحمل القدرات المحلية والإقليمية والعالمية
- عدد الأفراد الذين يمكن دعمهم في منطقة معينة ضمن حدود الموارد الطبيعية ، ودون الإضرار بالبيئة الاجتماعية والثقافية و / أو الاقتصادية الطبيعية للأجيال الحالية والمستقبلية. مع تدهور البيئة ، تقل القدرة الاستيعابية. القدرة الاستيعابية القصوى للإنسان على الأرض هي 13-15 مليار. يبلغ متوسط ​​البصمة البيئية التي يصنعها الأمريكيون حوالي 12 فدانًا للفرد. بصمتنا هي عدد الأفدنة المطلوبة لتلبية احتياجات الموارد للفرد.

التوقعات السكانية والحلول
- قد يكون هناك تجاوز لعدد السكان بعد القدرة الاستيعابية ومن ثم الانقراض أو يمكننا تعديل النمو السكاني لدينا إلى منحنى S

- التحولات الديموغرافية المقدرة - من معدلات المواليد والوفيات المرتفعة إلى معدلات المواليد والوفيات المنخفضة بسبب تحسين الظروف المعيشية والتنمية الاقتصادية

- مؤتمر القاهرة - اجتمعت 179 دولة عام 1994 لوضع خطة عمل للتعامل مع النمو السكاني وتضمنت قضايا مثل الفقر والرعاية الصحية.
-5 مكونات أساسية
1) يقدم خدمات تنظيم الأسرة
2) يعزز التجارة الحرة والاستثمار الخاص ومساعدة البلدان التي تحتاج إلى المساعدة.
3) يعالج قضايا المساواة بين الجنسين.
4) يعالج قضايا المساواة في الوصول إلى الفرص التعليمية.
5) يثقف الرجال.

* تعليم الإناث والوضع الاقتصادي - إذا تم تثقيف الإناث حول تحديد النسل ، وإدراكهن أنهن لا يحتجن إلى إنجاب العديد من الأطفال ليحلوا محلهم ، فلن ينجبوا هذا العدد من الأطفال. أيضًا ، إذا تم تحسين وضعهن الاقتصادي ، ستحصل العديد من النساء على وظائف بدلاً من إنجاب الأطفال

-خطة العائلة
- انخفاض الخصوبة في الدول الغنية
- الإجهاض - RU486 ، ميثوتريكسات ، ميسبروستول ، إجهاض جراحي
-التجنب-درجة حرارة الجسم. تقنية العزوبة / الامتناع عن ممارسة الجنس
- الحاجز - الواقي الذكري ، الحجاب الحاجز ، غطاء عنق الرحم ، الإسفنج المهبلي ، مبيد النطاف ، اللولب
-كيميائي- "الحبة"
- التقاضي الجراحي - البوق - قطع القناة الدافقة


نتائج

يتم زيادة تعبير SOX5 / 6/21 في NSCs في المخ بناءً على المنبهات المسببة للأورام

لمعالجة دور SOX5 / 6/21 في NSCs في الدماغ عند الإجهاد الناتج عن الورم ، حددنا أولاً نمط تعبيرهم ونشاطهم في NSCs للفأر البالغ SVZ ، والذي ثبت أنه عرضة للتحول السرطاني (24-26). في هذه المنطقة من الدماغ ، عبرت الغالبية العظمى من الخلايا السلفية SOX2 + و NESTIN + عن SOX5 / 6/21 ، ويمكن اكتشاف تعبيرها في معظم خلايا KI67 + ذاتية التجديد (الشكل 1A-K). يعزز الإفراط في التعبير عن SOX5 / 6/21 خروج دورة الخلية من NSCs الجنينية (الشكل التكميلي S1A و S1B المراجع 13 ، 14). لفحص ما إذا كانت هذه الوظيفة محفوظة في دماغ البالغين ، تم عزل خلايا SVZ وتحويلها بالفيروسات البطيئة التي تعبر عن GFP أو SOX5 / 6/21 (الشكل 1L). تمشيا مع وظيفتها في الخلايا الجنينية ، تم تقليل جزء NSCs البالغ الذي تم تمييزه بنبض ساعة واحدة من EdU ، 72 ساعة بعد النقل ، إلى أقل من نصف عدد NSCs الذي يعبر عن GFP فقط (الشكل 1M).

يتم زيادة تعبير SOX5 / 6/21 في SVZ بواسطة محفزات الأورام. أ- أنا، تعايش SOX5 / 6/21 (أحمر أ- أنا) مع علامات السلف SOX2 (أخضر أ-ج) ، NESTIN (أخضر D – F) و KI67 (أخضر G –I) في SVZ الماوس. ي و ك، تظهر الرسوم البيانية النسبة المئوية لخلايا SOX2 + (ي) وخلايا KI67 + (ك) التعبير عن SOX5 / 6/21 في NSCs لـ SVZ البالغ (ن = 6-7 و ن = 3 أقسام على التوالي). إل و م تم تحديد كمية تكاثر خلايا SVZ المنقولة بـ SOX5 / 6/21 كنسبة مئوية من الخلايا الإيجابية لـ GFP المسمى بـ EdU (ن = 5–6). N – P ، اللطخات المناعية تظهر مستويات بروتين NESTIN و SOX في خلايا SVZ المستزرعة في الفئران (ا) بعد التنبيغ مع الفيروسات البطيئة التي تعبر عن الجينات المسرطنة AKT1 و H-RAS بطريقة تعتمد على CRE (ن = 3). شريط الرسم البياني (ص) يُظهر تعبير التغيير الطي لـ lenti-ARC فوق lenti-CRE ويشير الخط المنقط إلى تغيير أضعاف واحد. أشرطة مقياس في أ- أنا، 20 ميكرومتر م، 50 ميكرومتر. بالنسبة لجميع الرسوم البيانية ، يتم عرض البيانات على أنها تعني ± SEM. * ، ص & lt 0.05 ** ، ص & لتر 0.01.

دفعنا اكتشاف أن المستويات العالية من SOX5 / 6/21 تمتلك القدرة على تقليل تكاثر الخلايا إلى فحص مستويات تعبيرها في NSCs البالغة استجابةً للمحفزات السرطانية. لمعالجة هذا الأمر ، تم عزل خلايا SVZ (الشكل 1L) وتحويلها بالفيروسات البطيئة التي تعبر عن إنزيم CRE ، مع أو بدون CRE /loxP- الفيروسات البطيئة الخاضعة للرقابة التي تعبر عن الأشكال السرطانية لـ AKT و H-RAS (AKT ، H-RAS ، و CRE ، يشار إليها فيما بعد باسم ARC الشكل. 1N الشكل التكميلي S1C) ، والتي ثبت أنها تحفز النمط الظاهري الخبيث في دماغ الفأر (25). ومن المثير للاهتمام ، في حين أن مستويات التعبير عن علامات NSC العامة SOX2 و NESTIN ظلت دون تغيير بعد نقل ARC ، زادت مستويات بروتينات SOX5 / 6/21 من 5 إلى 7 أضعاف مقارنة بالخلايا التي تعبر عن إنزيم CRE فقط (الشكل 1 ب). 1O و P).

حذف سوكس 5/6/21 يقوي تكوين الأورام الشبيهة بالورم الدبقي

إن النشاط المضاد للتكاثر لـ SOX5 / 6/21 والملاحظة التي تشير إلى زيادة مستويات التعبير عنها في NSCs المنقولة بالفيروسات البطيئة التي تعبر عن ARC ، تزيد من احتمال أن تكون هذه البروتينات جزءًا من آلية الاستجابة الخلوية ، والتي تتصدى للتحول السرطاني لـ NSCs. لفحص هذا الاحتمال ، قمنا بتحليل كيف تأثرت القدرة على تحفيز الورم لـ AKT و H-RAS ، في NSCs لدماغ البالغين بفقدان تعبير SOX5 / 6/21. تم حقن الفيروسات البطيئة التي تعبر عن ARC (الشكل 1N) في SVZ (الشكل 2 أ) من النوع البري البالغ (وزن) الفئران أو الفئران متحولة بشكل مشروط ل Sox5 (20), سوكس 6 (21) ، أو سوكس 21 (انظر المواد والطرق التكميلية) ، وكذلك في الفئران التي تؤوي مجموعات مختلفة من هذه الطفرات. بصرف النظر عن التنشيط الفعال لتعبير AKT و H-RAS من CRE /loxPالنواقل التي يتم التحكم فيها (الشكل 2B-D) ، نجح إنزيم CRE المعبر عنه فيروسيًا أيضًا في تقليل تعبير SOX5 / 6/21 في خلايا SVZ المنقولة (الشكل 2E و F الشكل التكميلي S2A). وفقا للملاحظات السابقة (25) ، فإن غالبية وزن لم تُظهر الأدمغة أي تكوين للورم ، أو فقط تطور تضخم طفيف ، بعد 4 إلى 5 أشهر من التعبير الخاطئ عن ARC (الشكل 2G الجدول التكميلي S1) ، ويمكن اكتشاف تكوين الورم فقط في حوالي 15٪ من الحالات المعالجة. وزن الحيوانات. في المقابل ، فإن التعبير الخاطئ عن ARC في الفئران متحولة بشكل مشروط لـ Sox5 ، Sox6 ، أو سوكس 21، أو لمجموعات من هذه الجينات ، تؤدي إلى تكوين الورم في حوالي 60٪ إلى 80٪ من الأدمغة المنقولة (الجدول التكميلي S1). علاوة على ذلك ، كما هو محدد مع تعبير GFP ، وكذلك مع تلطيخ الهيماتوكسيلين والأيوزين (H & ampE) ، كانت الأورام أكبر بشكل ملحوظ في أدمغة الطفرات التوافقية ، مقارنة بالأورام التي تم إنشاؤها في طفرات فردية ، مع اكتشاف أكبر الأورام في سوكس 5/6/21- الفئران الطافرة (الشكل 2G – O). الأهم من ذلك ، في حالة عدم وجود تعبير الجين الورمي ، فإن الاستئصال القائم على CRE سوكس 5/6/21 لم يؤد إلى أي تكوين ورم بعد 5 أشهر من حقن الفيروس البطيء المعبر عن CRE (الشكل التكميلي S2B-S2I). أيضًا ، التأثير الإضافي الذي يفقده الاندماجي سوكس 5/6/21 كان نمو الورم يشير إلى أن بروتينات SOX لها أنشطة متداخلة جزئيًا. تمشيا مع هذا ، تكوين الورم في ARC المنقولة سوكس 5/6- أو سوكس 21- يمكن منع الفئران الطافرة عن طريق الحقن المشترك للفيروسات البطيئة التي تعبر عن SOX21 و SOX6 ، على التوالي (الشكل التكميلي S2J - S2M). وهكذا ، على الرغم من حذف سوكس 5/6/21 لا تؤدي إلى أي حالات شاذة في النمو يمكن اكتشافها ، توضح تجارب فقدان الوظيفة هذه أن SOX5 / 6/21 يمتلك أنشطة متداخلة في منع تكوين الورم الناجم عن الجينات في منطقة SVZ.

التحول الذي يحركه الجينات الورمية لخلايا SVZ التي تفتقر إلى SOX5 / 6/21. ميلادي، حقن الفيروسات البطيئة المعبرة عن ARC (الشكل 1N) في الماوس البالغ SVZ (أ) ينتج عنه التعبير عن GFP (ب- د أخضر) ، AKT-HA (ج أحمر) ، و H-RAS-Flag (د أحمر). ه و بعد أسبوعين من حقن الفيروسات البطيئة المعبرة عن ARC ، تعبر الخلايا المنقولة عن المستويات الطبيعية من SOX2 (ه أحمر) ، ولكن فقط مستويات منخفضة من SOX21 (F أحمر). يذهب، تعبير GFP في الأورام (جي جي الأخضر) وكثافتها الخلوية التي تصورها H & ampE (K – N). يا حجم الورم على أساس المنطقة الإيجابية لـ GFP في نفس مستوى rostro-caudal (ن = 8-10 أقسام في 5-10 أورام). P – T ، الأورام التي يسببها ARC في Sox5 / 6/21 fl / fl الحيوانات التي تم تحليلها باستخدام H & ampE. كثافة خلوية عالية (س) ، نزيف (ص) ، والأوعية المتوسعة الكبيرة (س) موضحة. CD31 + الخلايا البطانية الوعائية داخل كتلة الورم GFP + (تي). U – Y ، تعبير NESTIN و VIMENTIN و GFAP و PDGFRA و NG2 في الأورام التي يسببها ARC في Sox5 / 6/21 fl / fl الفئران. أشرطة مقياس في ب- ف، 20 ميكرومتر K – N, س - ت, U – Y، 50 ميكرومتر جي جي, ص، 1 مم. بالنسبة لجميع الرسوم البيانية ، يتم عرض البيانات على أنها تعني ± SEM. ** ، ص & lt 0.01 *** ، ص & lt 0.001.

كشف فحص أقسام الورم الملطخ بـ H و ampE عن خصائص نموذجية للأورام الدبقية البشرية عالية الجودة ، بما في ذلك زيادة الكثافة الخلوية والنزيف والانمط الخلوي وتكاثر الأوعية الدموية الدقيقة (الشكل 2P-T المرجع 25). كانت هذه الميزات أكثر وفرة في تلك الأورام المتولدة في الاندماج سوكس 5/6/21- الفئران الطافرة ، وبدرجة أقل في أورام الفئران المتحولة سوكس 5/6 أو سوكس 21. سبق أن ثبت أن H-RAS و AKT المسرطنة تحفز الأورام الدبقية النجمية (27). وفقًا لذلك ، وبصرف النظر عن التعبير عن علامة NESTIN NSC ، فإن الأورام المتولدة في سوكس 5/6/21كانت الفئران الطافرة أيضًا إيجابية للغاية بالنسبة للواسمات النجمية VIMENTIN و GFAP (الشكل 2U-W). ومع ذلك ، فقد عبرت الأورام أيضًا عن مستويات عالية من علامات السلائف قليلة التغصن PDGFRA و NG2 (الشكل 2X و Y). تم العثور على تركيبة مماثلة من العلامات في الأورام المتولدة في أدمغة وزن الحيوانات (التين التكميلي S2N – S2R) ، بغض النظر عن فقدان سوكس 5/6/21 الجينات.

فقدان سوكس 5/6/21 يحرر الجينات التي تعزز انتشار الورم

لفحص كيفية فقدان تعبير SOX5 / 6/21 الذي يسهل التحول السرطاني لـ NSCs وخلايا SVZ من وزن الفئران أو الفئران متحولة بشكل مشروط ل Sox5 / 6 ، Sox21 ، أو سوكس 5/6/21 تم عزلها وتمييزها في فحوصات تشكيل الغلاف العصبي ، بعد أسبوعين من حقن الفيروسات البطيئة التي تعبر عن ARC. مقارنة بخلايا من وزن الفئران والخلايا المعزولة من Sox5 / 6- ، Sox21- ، و سوكس 5/6/21- ولدت الفئران الطافرة عددًا أكبر بكثير من المجال العصبي لكل خلية معبرة عن ARC ، باستخدام سوكس 5/6/21- الخلايا الطافرة تظهر أعلى قدرة لتشكيل المجال (الشكل 3 أ-هـ). علاوة على ذلك ، بينما لم نتمكن من اكتشاف أي زيادة كبيرة في حجم الغلاف العصبي الناتج عن سوكس 5/6- الخلايا الطافرة مقارنة مع تلك الناتجة عن وزن الخلايا المنقولة بالفيروسات البطيئة المعبرة عن ARC ، وفقدان تعبير SOX21 ، أو تعبير SOX5 / 6/21 ، زاد حجم الغلاف العصبي أكثر من مرتين وسبع مرات ، على التوالي (الشكل 3 أ- د و واو). بالاتفاق مع هذه الملاحظات ، تمت زيادة جزء DAPI + أو KI67 + ARC المعبر عن الخلايا التي أدرجت EdU خلال نبضة مدتها ساعة واحدة ، بأكثر من 30٪ في سوكس 21-غلاف عصبي متحولة وأكثر من 60٪ في سوكس 5/6/21- الطافرة العصبية ، مقارنة مع وزن أو سوكس 5/6- الغلافات العصبية الطافرة (الشكل 3G – K). وبالتالي ، تزداد القدرة التكاثرية للجين الورمي الذي يعبر عن خلايا SVZ بشكل كبير عند فقدان سوكس 5/6/21.

يقوم SOX5 / 6/21 بقمع الجينات التي تعزز انتشار الورم. أ - ك ، قدرة تشكيل الغلاف العصبي وانتشار خلايا SVZ المعزولة من أدمغة الفئران بعد أسبوعين من حقن الفيروسات البطيئة التي تعبر عن ARC. حجم الكرة (ميلادي) والانتشار (ح- ك) بعد 10 إلى 14 يومًا من الثقافة. E-G ، الكميات من الخلايا العصبية المشكلة (ه ن = 6) ، حجم الكرة (F ن = 17-22 مجال / مجموعة عصبية) وانتشار (جي ن = 5–7). إل و م تحليل GO للجينات المحررة في المناطق العصبية التي تعبر عن ARC تفتقر سوكس 5/6/21 مقارنة مع التعبير عن ARC وزن المجالات. العمليات البيولوجية (القضبان الصلبة) والمسارات (القضبان المنقطة). ن و يا تحليل GO لمجموعات الجينات التي يتم تحريرها بشكل شائع في المناطق العصبية التي تعبر عن ARC وفي الورم الدبقي البشري عالي الجودة ، مقارنةً بالورم الدبقي منخفض الدرجة. تظهر المحاور السينية أهمية التخصيب. أشرطة مقياس في ح، 50 ميكرومتر د، 100 ميكرومتر. بالنسبة لجميع الرسوم البيانية ، يتم عرض البيانات على أنها تعني ± SEM. * ، ص & lt 0.05 ** ، ص & lt 0.01 *** ، ص & lt 0.001.

بعد ذلك ، استخدمنا تحليل RNA-seq لتقييم كيفية فقدان سوكس 5/6/21 يؤثر على ملف تعريف التعبير الجيني لخلايا SVZ التي تعبر عن ARC. بالمقارنة مع وزن الخلايا المنقولة بالفيروسات البطيئة المعبرة عن ARC ، يؤدي فقدان تعبير SOX5 / 6/21 إلى زيادة التنظيم (& gt1.5 أضعاف) لـ 993 جينًا وتقليل التنظيم (& gt1.5 أضعاف) لـ 998 جينًا. تمشيا مع النتائج المذكورة أعلاه ، كشف تحليل الأنطولوجيا الجينية (GO) للجينات المحررة عن تنظيم كبير للجينات المرتبطة بالانتشار ، مما أدى إلى إثراء عالٍ لمصطلحات GO مثل "دورة الخلية الانقسامية" و "الانقسام الخلوي" و "RB" في السرطان ”(الشكل 3 ل). في المقابل ، أدى تحليل الجينات الخاضعة للتنظيم إلى إثراء قوي لمصطلحات GO المرتبطة بالتمايز الخلوي ، مثل "تكوين الخلايا العصبية" و "التكوُّن الغليظ" و "مسار توجيه محور عصبي" (الشكل 3M). ومن المثير للاهتمام ، أن الجينات التي تم تنظيمها في كل من التعبير عن ARC سوكس 5/6/21 الخلايا المتحولة وفي GBM البشري مقارنة بالورم الدبقي منخفض الدرجة (28) ، اكتشفنا العديد من الجينات المتورطة في تنظيم دورة الخلية وتكوين الأورام (على سبيل المثال ، AURKA ، FOXM1 ، E2F8 ، ميلك ، PLK1 ، BIRC5 الشكل 3N الجدول التكميلي S2 المراجع. 29-33). على النقيض من ذلك ، من بين الجينات التي يتم تنظيمها بشكل شائع في هذه الأنواع المختلفة من الخلايا ، اكتشفنا العديد من الجينات ذات الأدوار ذات الصلة في تمايز الخلايا العصبية وقمع الورم (على سبيل المثال ، EBF4 ، DLL1-2 ، PTCH1 ، NF1 ، FAT1 ، APC ، BAI1 الشكل 3O الجدول التكميلي S2 المراجع. 34-40). بالتالي، سوكس 5/6/21 يبدو أنه يمنع خلايا SVZ التي تعبر عن الجينات الورمية من تنظيم الجينات المؤيدة للتكاثر التي يتم التعبير عنها بشكل كبير في GBM البشري.

تتطلب الاستجابات المضادة للأورام بواسطة خلايا SVZ SOX5 / 6/21

تعتبر مكونات محور cyclin - CDK - RB منظمات مهمة لتكاثر الورم. على الرغم من أن مجمعات cyclin / CDK تعزز الانتشار عن طريق تعطيل بروتين مثبط الورم RB (41) ، فإن مثبطات CDK تمنع هذا النشاط ، وبالتالي تمنع الانتشار (3). كما يتضح من خلال التجلط المناعي ، في حالة عدم وجود الجينات المسرطنة ، فإن فقدان سوكس 5/6/21 لم يغير بشكل كبير مستويات البروتين في cyclin D1 أو -D2 أو -E1 أو -A1 في خلايا SVZ المستزرعة (الشكل التكميلي S3A). ومع ذلك ، في وجود تعبير AKT و H-RAS ، فإن فقدان سوكس 5/6/21 يؤدي إلى زيادة كبيرة في مستويات cyclin (الشكل 4 أ). استجابت الخلايا التي تعبر عن ARC بشكل مختلف لفقدان Sox5 ، Sox6، و سوكس 21. على الرغم من أن زيادة مستويات cyclin D2 و cyclin E1 كانت مرتبطة في الغالب بفقدان سوكس 21، تم الكشف عن أكبر زيادة في مستويات cyclin A1 في سوكس 5/6- الخلايا الطافرة (الشكل 4 أ). على الرغم من أن مستوى RB الإجمالي لم يتغير ، إلا أن مستوى الشكل غير النشط ، مفرط الفسفرة من هذا البروتين (pRB) يتبع مستوى الأعاصير ، وزاد بشكل كبير في الخلايا التي تعبر عن ARC متحولة من أجل Sox5 / 6 ، Sox21 ، و سوكس 5/6/21 (الشكل 4 ب). في حالة عدم وجود تعبير الجين الورمي ، فإن فقدان سوكس 5/6/21 لم يؤد إلى تغيير كبير في مستويات pRB (الشكل التكميلي S3B). علاوة على ذلك ، على الرغم من زيادة مستويات البروتين لمثبطات CDK p21 و p27 و p57 ومثبط الورم p53 في SVZ عند تعبير AKT و H-RAS (الشكل التكميلي S3C) ، تم إلغاء هذا التنظيم تمامًا بعد فقدان سوكس 5/6/21 (الشكل 4 ج). في حالة عدم وجود تعبير الجينات الورمية ، وعدم وجود سوكس 5/6/21 لم يؤد إلى انخفاض ملحوظ في مستويات البروتين لمثبطات CDK أو p53 (الشكل التكميلي S3D). والجدير بالذكر أن التنظيم المقابل لمنظمي دورة الخلية التي تم تحليلها أعلاه لا يمكن اكتشافه على مستويات الرنا المرسال (الجدول التكميلي S2).

مطلوب SOX5 / 6/21 للانتفاخ القامع للورم. أ-ج، مستويات البروتين للبروتينات المنظمة لدورة الخلية في الغلاف العصبي المستمدة من خلايا SVZ للفئران المحقونة بالفيروسات البطيئة التي تعبر عن ARC. D – H ، التعبير عن p21 (ه) ، الصفحة 27 (F) أو p53 (جي) يمنع نمو الغلاف العصبي المشتق من ARC المعبر عن ARC (ح ن = 20-22 مجال عصبي / مجموعة). أنا أكون، Sox5 / 6/21 fl / fl العقول بعد شهر من حقن الفيروسات البطيئة المعبرة عن ARC (أنا) مع أو بدون الفيروسات البطيئة التي تعبر عن p21 (ي) ، ص 27 (ك) أو p53 (إل). التحديد الكمي لحجم الورم كما تم قياسه بمنطقة GFP (م ن = 7-9). أشرطة مقياس في جي، 200 ميكرومتر إل، 1 مم. بالنسبة لجميع الرسوم البيانية ، يتم عرض البيانات على أنها تعني ± SEM. * ، ص & lt 0.05 *** ، ص & lt 0.001.

أحد الاحتمالات هو أن عدم قدرة سوكس 5/6/21 يمكن لخلايا SVZ المتحولة لتنظيم مثبطات CDK و p53 أن تفسر نشاطها التكاثري الواسع وقابليتها للتحول الخبيث استجابةً للجينات المسرطنة. باستمرار ، يتم استعادة مستويات التعبير p21 أو p27 أو p53 بوصة سوكس 5/6/21- خلايا SVZ الطافرة المنقولة بالفيروسات البطيئة المعبرة عن ARC ، قللت بشكل كبير من قدرتها على تكوين الغلاف العصبي (الشكل 4D-H). علاوة على ذلك ، فإن التعبير القائم على الفيروسة البطيئة عن p21 أو p27 أو p53 قلل بشكل كبير أو منع تمامًا تكوين الورم الناجم عن ARC في سوكس 5/6/21 الفئران المتحولة (الشكل 4I - M). وبالتالي ، فإن استعادة مستويات عالية من p21 و p27 و p53 تؤدي إلى توقف التحول الناجم عن الجينات الورمية لـ سوكس 5/6/21 خلايا SVZ متحولة.

تمنع المستويات العالية من SOX5 / 6/21 القدرة على إحداث الورم لخلايا GBM البشرية

تمشيا مع قدرتها على مواجهة تكاثر NSCs الماوس ، فإن التعبير القسري عن SOX5 / 6/21 في خلايا GBM الأولية البشرية (KS4 و G3) أو خط خلية GBM (U87) ، قلل بشكل كبير جزء الخلايا التي تتضمن EdU ، مقارنةً بـ تلك الخلايا التي تعبر عن GFP فقط (الشكل التكميلي 5A-E الشكل التكميلي S4A و S4B).

المستويات العالية من SOX5 / 6/21 تمنع القدرة على إحداث الورم في خلايا GBM البشرية. من A إلى E ، المستويات العالية من SOX5 / 6/21 تقلل من تكاثر خلايا GBM البشرية بعد 3 أيام من النقل (ميلادي). التقدير الكمي القائم على FACS لتكاثر خلايا GBM التي تزيد من التعبير عن SOX5 / 6/21 (ه ن = 4). مستويات التعبير FPKM من SOX5 / 6/21، تطبيع ضد PCNA ، في الورم الدبقي منخفض الدرجة (الصف الثاني / الثالث) والورم الدبقي عالي الدرجة (الصف الرابع ن = 31–33 عينة). G – K ، حقن خلايا GBM البشرية المنقولة بالفيروسات البطيئة التي تعبر عن GFP و SOX5-GFP و SOX6-GFP و SOX21-GFP في مخطط فئران NOD-SCID البالغة. أشرطة مقياس في د، 25 ميكرومتر ك، 1 مم. بالنسبة لجميع الرسوم البيانية ، يتم عرض البيانات على أنها تعني ± SEM. ** ، ص & lt 0.01 *** ، ص & lt 0.001.

The negative relationship between SOX5/6/21 levels and GBM cell proliferation raises the question if there is a similar negative correlation between the level of SOX5/6/21 expression and the malignancy grade in human gliomas. To address this possibility we retrieved publically available gene expression data sets of low-grade (grade II and III) and high-grade (grade IV) glioma samples analyzed with RNA-seq (28). Notably, the expression levels of SOX5/6/21 were decreased approximately four to six times in high-grade glioma samples compared to those of low-grade (Fig. 5F) and this reduction was independent of the mutational status of TP53 in the examined glioma samples (Supplementary Fig. S4C and S4D). Consistent with these findings, although transplantation of GFP-transduced human primary GBM cells (KS4) into the striatum of NOD-SCID mice (Fig. 5G) resulted in large tumors 3 months postinjection (Fig. 5H), GBM cells misexpressing either SOX5, SOX6, or SOX21, failed to form secondary tumors upon transplantation (Fig. 5I–K). Thus, apart from preventing mouse SVZ cells from malignant transformation, SOX5/6/21 can also reduce proliferation and the tumor-inducing capacity of human primary GBM cells.

SOX5/6/21 can restore tumor suppressor responses in human GBM cells

The fact that increased levels of SOX5/6/21 counteract proliferation of human GBM cells, both في المختبر و في الجسم الحي, raises the possibility that SOX5/6/21 play a role in restoring an antitumorigenic expression profile in cancer cells that are already exhibiting a malignant profile. To address this hypothesis we analyzed the transcriptomes of five primary human GBM cell lines (KS4, G3, JM3, #87, and #89) and of the established glioma cell line U87 (42), 72 hours after transduction with SOX5/6/21-expressing lentiviruses (Supplementary Fig. S5A). The transduced cells responded to SOX5/6/21 expression by deregulating thousands of genes (>1.5-fold Fig. 6A Supplementary Fig. S5B). Comparisons of the up- and downregulated genes revealed a significantly higher overlap between the genes deregulated by SOX5 and SOX6, compared with the genes deregulated by SOX21 (Fig. 6B Supplementary Fig. S5C). GO-term analysis of genes deregulated by SOX5/6/21 in the primary and the established GBM cell lines, KS4 and U87, revealed a strong repression of proliferation-associated genes, resulting in an enrichment of GO terms, including “Mitotic cell cycle,” “Nuclear division,” and “RB in cancer” (Fig. 6C Supplementary Fig. S5D). Interestingly, analysis of the genes upregulated by SOX5/6/21 instead resulted in a significant enrichment of GO terms associated with general tumor suppressor responses, including “Apoptotic process,” “Cellular response to stress,” “Direct p53 effector,” and “Senescence and Autophagy” (Fig. 6C Supplementary Fig. S5D).

SOX5/6/21 can restore tumor suppressor responses in human GBM cells. A, Deregulated genes in human primary GBM cells, KS4, after the transduction with SOX5-, SOX6-, or SOX21-expressing lentiviruses (ن = 3). ب، Gene overlap enrichment scores showing correlations of genes up- or downregulated in human primary GBM cells, KS4, after the transduction with SOX5-, SOX6-, or SOX21-expressing lentiviruses (ن = 3). ج ، GO analysis on gene sets up- and downregulated in human primary GBM cells, KS4, transduced with SOX5/6/21-expressing lentiviruses. Significant GO terms are represented in the collapsed bars. د، Expression of p16, p21, p27, p57, and p53 in five human primary GBM cell samples and the glioma cell line U87 4 days after transduction with SOX5-, SOX6-, or SOX21-expressing lentiviruses. ه و FACS-analysis of cell death 9 to 12 days after that GBM cells were transduced with SOX5/6/21 expressing lentiviruses. Quantification of total Annexin V labeling shown as fold change over GFP control (F ن = 3). Q1, early apoptotic cells Q2, late apoptotic cells Q3, live cells Q4, necrotic cells. G, Expression of BIM, BID, BAX, BAK, and cleaved caspase-9 and -3 in SOX5/6/21–transduced human primary GBM cells (KS4). ح و أنا، X-gal–based detection of cellular senescence in primary human GBM cells (#87) more than 3 days posttransduction with SOX5/6/21–expressing lentiviruses. Quantification of X-gal color intensity and area (أنا ن = 8). Scale bars in ح, 20 μm. For all graphs, data are shown as mean ± SEM. * ، ص & lt 0.05 ** ، ص & lt 0.01 *** ، ص & lt 0.001.

Cellular defense mechanisms following oncogenic stress are mediated through the upregulation of CDK inhibitors and tumor suppressors, which results in the deceleration of cell-cycle progression, as well as induction of cellular senescence and apoptosis. Because p16, p21, p27, p57, and p53 are potent regulators of these cellular processes (4, 5, 43, 44), we assessed the expression levels of these proteins in cultured human primary GBM cells, 72 hours after the transduction with SOX5/6/21-expressing lentiviruses. As expected, both the primary GBM cells and the established GBM cell lines had undetectable, or only low levels of p16, p21, p27, p57, and p53 proteins (Fig. 6D). However, the levels of these proteins were significantly upregulated in the different cell lines in response to forced expression of SOX5/6/21 (Fig. 6D). Notably, even though their level of upregulation varied in a cell specific manner, cells transduced with SOX21-expressing lentiviruses exhibited the most abundant increase in the protein levels of p16, p21, p27, p57, and p53, compared to those cells overexpressing SOX5 or SOX6 (Fig. 6D).

Because the induction of apoptosis and cellular senescence has been attributed to the activity of CDK inhibitors and p53, we next examined these cellular processes in cultured human GBM cells after transduction with SOX5/6/21-expressing lentiviruses. In line with the upregulation of CDK inhibitors and p53, flow cytometry-based analysis of fluorochrome-labeled Annexin V levels revealed a significantly higher level of apoptosis in U87 cells, as well as, in the five primary GBM cell lines (KS4, G3, JM3, #87, and #89) overexpressing SOX5/6/21, compared to those cells transduced with GFP-expressing lentiviruses (Fig. 6E and F Supplementary Fig. S5E). Consistently, forced expression of SOX5/6/21 resulted in increased levels of the pro-apoptotic proteins BIM, BID, BAX, and BAK, together with upregulation of the active forms of CASPASE-9 and -3, indicating that SOX5/6/21 proteins induce apoptosis in these human primary GBM cells through permeabilization of the mitochondrial membrane (Fig. 6G Supplementary Fig. S5F refs. 45, 46). Furthermore, forced expression of SOX5/6/21 significantly increased the number of cells that entered senescence in the three human primary GBM cell lines (KS4, G3, and #87), as measured by senescence-associated βgal-activity (SA-βgal) and the cleavage of X-gal (Fig. 6H and I Supplementary Fig. S5G ref. 15).

SOX21 mediates tumor suppressor response by modulating p53 levels

Although the above findings provide evidence that increased levels of SOX5, SOX6, and in particular SOX21, are sufficient to restore tumor suppressor responses in human primary GBM cells, shRNA-mediated knockdown of p53 expression inhibited apoptosis and cellular senescence in response to forced SOX21 expression (Fig. 7A–E). The observation that the presence of p53 protein appears to be central for the capacity of SOX21 to facilitate a tumor suppressor response in GBM cells raises the question of how SOX21 promotes the increase in p53 levels. Notably, despite a robust increase in p53 protein levels upon forced SOX21 expression (Figs. 6D and 7A and B), a corresponding upregulation of TP53 gene expression could not be detected (Supplementary Fig. S6A). In fact, although the protein levels of CDK inhibitors (p16, p21, p27, p57) and p53 were increased in response to SOX21 overexpression (Figs. 6D and 7A and B), only CDKN1A (p21) and CDKN1C (p57) demonstrated a significant upregulation at the mRNA level (Supplementary Figs. S6B–S6E). Moreover, while CDKN1A expression is positively regulated by p53 protein (Fig. 7A and B Supplementary Fig. S6F ref. 44), the ability of SOX21 to upregulate the expression of CDKN1A was completely abolished in the presence of shRNA targeting TP53 (Supplementary Fig. S6G and S6H). Consistent with these findings, ChIP-seq–based binding studies of SOX21 in human primary GBM cells (KS4) failed to detect any SOX21 binding in the vicinity of the transcriptional start (<500 kilo base-pairs) of CDKN1A, -1B, -1C, -2A, أو TP53 (Supplementary Fig. S6I Supplementary Table S3). Thus, the ability of SOX21 to upregulate p16, p27, and p53 appears mainly to be achieved at the protein level.

SOX21 decreases p53 protein turnover. أ و ب، p53 and p21 protein levels in human primary GBM cells, #87 (أ) and KS4 cells (ب), 4 days after the transduction with lentiviruses expressing SOX21, scrambled shRNAs or shRNAs targeting TP53 النصوص. ج ، Analysis of cell death of primary human GBM cells (KS4) 8 days after the misexpression of SOX21 with or without control shRNAs, or shRNAs targeting TP53 transcripts (ن = 3). د، Expression of cleaved caspase-3 in human primary GBM cells (KS4) 8 days after the transduction with lentiviruses expressing SOX21, control shRNAs, or shRNAs targeting TP53 النصوص. ه ، Quantifications of X-gal–based detection of cellular senescence in human primary GBM cells (#87) as fold change over GFP control (ن = 3). F و G, Cycloheximide (CHX)-based p53 protein turn-over assay in human primary GBM cells (#87 F) and U87 glioma cell line (جي) 4 to 5 days posttransduction with control and SOX21 expressing lentiviruses. ح و أنا، Expression of phosphorylated p53 (P-p53) in the human primary GBM cells #87 (ح) and KS4 (أنا) transduced with SOX21 or control-expressing lentiviruses. ي و K, Expression of MDM2 in human primary GBM cells (#87 ي) and (KS4 ك) transduced with SOX21 or control-expressing lentiviruses. إل, Model of how Sox5/6/21 prevent oncogenic transformation. For all graphs, data are shown as mean ± SEM. * ، ص & lt 0.05 ** ، ص & lt 0.01 *** ، ص & lt 0.001.

We next examined if SOX21-driven upregulation of p53 is achieved through an ability to stabilize this tumor suppressor on a protein level (47). Indeed, SOX21 markedly extended the half-life of p53 protein in human primary GBM cells (#87) and the glioma cell line U87 after protein synthesis inhibition by cycloheximide (Fig. 7F and G). SOX21 misexpression in these cells also resulted in the upregulation of phosphorylated (Ser15) p53, which is a stable form of this protein (Fig. 7H and I). Moreover, the level of the ubiquitin-protein ligase, MDM2, which is a negative regulator of p53 (48), was significantly reduced in GBM cells overexpressing SOX21 (Fig. 7J and K). However, SOX21 failed to downregulate MDM2 mRNA (Supplementary Fig. S6J) and neither could we detect any binding of SOX21 to the MDM2 gene (Supplementary Table S3). Together these data show that SOX21 can in part restore initiation of a tumor suppressor response in GBM cells by counteracting p53 protein turnover, possibly through the regulation of MDM2 protein levels (Fig. 7L).


Human Population

Human population refers to the number of people living in a particular area, from a village to the world as a whole. A secondary meaning of population is the inhabitants themselves, but in most uses population means numbers.

No one knows the population of the earliest humans, but there may have been only a few tens of thousands of individuals when the species الانسان العاقل first emerged 200,000 years ago. Today more than 6 billion human beings inhabit the earth. Three-fifths of them live in one continent, Asia, with the rest occupying every continent except Antarctica.

The overwhelming bulk of human population growth has occurred since the Industrial Revolution began, more than half since 1950. All but a small percentage of the roughly 80 million people added to world population each year live in the world's developing countries, which are home to 80 percent of humanity and more than 95 percent of world population growth. In Europe and Japan, small average family size and relatively modest immigration levels are leading to a leveling of, and even decreases in, population. In the United States, Canada, and Australia, slightly larger families and higher levels of immigration make for continued population growth.

World population grows because births significantly outpace deaths on average. This imbalance occurs not because women are having more children than they once did—quite the reverse𠅋ut because improved sanitation and health mean that many more children than in the past survive to become parents themselves. Human reproduction is such a success story that some analysts believe that today's large and ever-increasing population growth threatens the earth's support systems and contributes to global poverty.

Debate on this question has raged since at least the 1800s. Some economists and other social scientists argue that higher populations provide more human resources for solving problems and producing wealth. Most physical and biological scientists, by contrast, argue that key natural resources𠅏resh water, cropland, forests, and fisheries, for example𠅊re increasingly strained by burgeoning human demands. Rising natural resource consumption by individuals also boosts these demands. The long-term growth of human population clearly has been an especially significant factor in human-induced climate change, species extinction, the loss of forests, and other environmental problems. But scientists and other analysts have been unable to agree on population's exact role in environmental change. Many other factors, from consumption patterns to government policies to the unequal distribution of power and wealth, also influence the environment.

One clear trend in human population is that its growth is slowing down. Women and men increasingly want to have later pregnancies and smaller families than did their own parents. Governments increasingly provide the health services that allow couples to plan their families. For some countries, this trend raises questions about how societies will cope with lower proportions of young and working people. For the world as a whole, however, births are likely to outnumber deaths for decades to come, and human population will continue to grow.


الهيكل العمري والنمو السكاني والتنمية الاقتصادية

الهيكل العمري للسكان هو عامل مهم في ديناميات السكان. Age structure is the proportion of a population at different age ranges. Age structure allows better prediction of population growth, plus the ability to associate this growth with the level of economic development in the region. Countries with rapid growth have a pyramidal shape in their age structure diagrams, showing a preponderance of younger individuals, many of whom are of reproductive age or will be soon. This pattern is most often observed in underdeveloped countries where individuals do not live to old age because of less-than-optimal living conditions. لا تزال الهياكل العمرية للمناطق ذات النمو البطيء ، بما في ذلك البلدان المتقدمة مثل الولايات المتحدة ، ذات هيكل هرمي ، ولكن مع عدد أقل من الشباب والأفراد في سن الإنجاب ونسبة أكبر من الأفراد الأكبر سنًا. البلدان المتقدمة الأخرى ، مثل إيطاليا ، لديها نمو سكاني صفري. الهيكل العمري لهؤلاء السكان مخروطي بدرجة أكبر ، مع وجود نسبة مئوية أكبر من الأفراد في منتصف العمر وكبار السن. The actual growth rates in different countries are shown in Figure 4, with the highest rates tending to be in the less economically developed countries of Africa and Asia.

اتصال فني

Figure 3: Typical age structure diagrams are shown. The rapid growth diagram narrows to a point, indicating that the number of individuals decreases rapidly with age. In the slow growth model, the number of individuals decreases steadily with age. Stable population diagrams are rounded on the top, showing that the number of individuals per age group decreases gradually, and then increases for the older part of the population.

Age structure diagrams for rapidly growing, slow growing and stable populations are shown in stages 1 through 3. What type of population change do you think stage 4 represents?

Figure 4: The percent growth rate of population in different countries is shown. Notice that the highest growth is occurring in less economically developed countries in Africa and Asia.


Population Distribution Definition

Population distribution is a term that is used to describe how people are spread across a specific area. In other words, population distribution shows where people live. Population distribution can be measured across the entire world or a smaller region within a country or continent. Population density is typically expressed as the number of persons per square kilometer (/km2) or square mile (mi2).

When looking at the world as a whole, the northern hemisphere has a much greater population than the southern hemisphere, which is home to less than 10% of the world’s total population. When looking further at the world’s total population distribution, nearly three-quarters of the population live in Africa and Asia.

Areas that are densely populated have very large populations within a unit of area. Areas that are sparsely populated have much smaller populations in a unit of area. Regions that are not densely populated generally have a hostile environment, including a lack of vegetation, extremely cold temperatures, and/or geographic isolation. Densely populated areas run the risk of higher costs of living, more traffic, depletion of resources, and more pollution.

The most densely populated regions, on the other hand, have more favorable climates, clean water, and an abundance of natural resources. This includes regions such as Western Europe or the Eastern United States. The most densely populated countries are Macau (21,055 persons per square kilometer), Monaco (19,150 persons per square kilometer), and Singapore (8,109 persons per square kilometer). The most densely populated city globally is Dhaka, Bangladesh, where the density is 44,000 per square kilometer. Mumbai, India, follows with 32,300 persons per square kilometer.

Population distribution is shown through a dot mop, with each dot on the map representing many people. This data can also be shown on choropleth maps, which use shading, coloring, and symbols to show population distribution.


Moving Toward a Sustainable Food Future

The challenge of feeding 10 billion people sustainably by 2050 is much harder than people realize. These menu items are not optional—the world must implement all 22 of them to close the food, land and GHG mitigation gaps.

The good news is that all five courses علبة close the gaps, while delivering co-benefits for farmers, society and human health. It will require a herculean effort and major changes to how we produce and consume food. So, let’s get started and order everything on the menu!

Download the full report, Creating a Sustainable Food Future, authored by Tim Searchinger, Richard Waite, Craig Hanson, Janet Ranganathan, Patrice Dumas and Emily Matthews

EDITOR'S NOTE, 4/15/19: In a previous version of the "Animal-based foods are more resource-intensive than plant-based foods" graphic, "rice" and "roots and tubers" were listed in the incorrect order. We have corrected the graphic, and we regret the error.


معلومات الكاتب

These authors contributed equally: Giorgia Maroni, Mahmoud A. Bassal, Indira Krishnan.

These authors jointly supervised this work: Azhar Ali, Daniel G. Tenen, Elena Levantini.

الانتماءات

Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, Singapore, Singapore

Giorgia Maroni, Mahmoud A. Bassal, Chee Wai Fhu, Jia Li, Henry Yang, Azhar Ali & Daniel G. Tenen

Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Giorgia Maroni, Mahmoud A. Bassal, Indira Krishnan, Junyan Zhang, Riccardo Panella, Assunta De Rienzo, Olivier Kocher, Raphael Bueno, John G. Clohessy, Daniel G. Tenen & Elena Levantini

Institute of Biomedical Technologies, National Research Council (CNR), Area della Ricerca di Pisa, Pisa, Italy

Giorgia Maroni, Maria Cristina Magli & Elena Levantini

Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Virginia Savova, Rapolas Zilionis & Allon M. Klein

Institute of Biotechnology, Life Sciences Center, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA

Valerie A. Maymi, Nicole Pandell, Eva Csizmadia, Olivier Kocher, John G. Clohessy & Elena Levantini

Preclinical Murine Pharmacogenetics Core, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Dana Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA, USA

Valerie A. Maymi, Nicole Pandell & John G. Clohessy

NEST, Scuola Normale Superiore and Istituto Nanoscienze-CNR, Pisa, Italy

Barbara Storti & Ranieri Bizzarri

Platform for Immunotherapy BST-Hospital Clinic, Banc de Sang i Teixits (BST), Barcelona, Spain

Center for Genomic Medicine, Desert Research Institute, Reno, NV, USA

Division of Thoracic Surgery, The Lung Center and the International Mesothelioma Program, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA

Corinne E. Gustafson, Sam Fox, Rachel D. Levy, Claire V. Meyerovitz, Peter J. Tramontozzi, Kimberly Vermilya, Assunta De Rienzo & Raphael Bueno

Unit of Clinical Pharmacology and Pharmacogenetics, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

Stefania Crucitta & Romano Danesi

Biochemistry Department, Chemistry Institute, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil

PTC Therapeutics, 100 Corporate Court, South Plainfield, NJ, USA

Marla Weetall & Art Branstrom

Cell Biology Unit, Department of Pathology and Experimental Therapeutics, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Barcelona, Barcelona, Spain

Stem Cell Biology and Leukemiogenesis Group, Regenerative Medicine Program, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge - IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain

Endocrine Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy

Unit of Clinical Pharmacology and Pharmacogenetics, Department of Laboratory Medicine, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy

Department of Surgical, Medical and Molecular Pathology, and Critical Care Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

University of Alabama at Birmingham, Department of Medicine, Hemathology/Oncology, Birmingham, AL, USA

Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA, USA

Daniel G. Tenen & Elena Levantini

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

مساهمات

E.L., D.G.T., A.A., G.M., I.K., and M.A.B. designed the study E.L., A.A., G.M., I.K., M.A.B., J.C., D.S.B., A.G., M.D.R., RB, R.S.W., and J.G.C. performed and planned research E.L., D.G.T., A.A., G.M., I.K., M.A.B., V.S., R.Z., B.S., J.C., R.P., J.L., D.S.B., M.W., A.B., A.G., R.C., M.D.R., R.D., R.B., H.Y., O.K., M.C.M., R.S.W., A.M.K., R.B., and J.G.C. analyzed data F.C.W., V.S., R.Z., V.A.M., N.P., E.C., J.Z., C.E.G, S.F., R.D.L., C.V.M., P.J.T., K.V., A.D.R., S.C., and R.C. performed research and E.L., D.G.T., A.A., G.M., I.K., and M.A.B. كتب الورقة.

المؤلفون المراسلون


شاهد الفيديو: الاحياء السادس العلميالاستاذه غيداء السعدونالفصل الثالث. التكاثر في الحزازيات البوليتراكم (أغسطس 2022).