معلومة

الاشتقاق للدواء نصف العمر

الاشتقاق للدواء نصف العمر



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

الصيغة في الكتب المدرسية لـ $ t _ { frac {1} {2}} $ لعقار ما بعد التخلص من الدرجة الأولى تُعطى عمومًا على النحو $$ t _ { frac {1} {2}} = frac { ln (2 ) .V_d} {Cl} $$ حيث $ V_d $ هو حجم التوزيع و $ Cl $ هو التصفية.

الموضح أدناه هو محاولتي لاشتقاق الصيغة ولكني لا أعرف أين أخطأت.

بافتراض الخواص الحركية للتخلص من الدرجة الأولى ، فإن معدل التخلص ($ R $) سيكون متناسبًا مع تركيز البلازما ($ Cp $)

$$ R = Cp. ك $$

حيث $ k $ هو ثابت المعدل.

لحساب $ t _ { frac {1} {2}} $ ، نظرًا لأن هذا استبعاد من الدرجة الأولى ، $$ t _ { frac {1} {2}} = ln (2) / k $$ استبدال ، $$ t _ { frac {1} {2}} = frac { ln (2) .Cp} {R} $$ بما أن $ Cl = R / Cp $ ، فإن الاستبدال يعطي ، $$ t _ { frac { 1} {2}} = ln (2) / Cl $$

نظرًا لأن كلتا الصيغتين غير متطابقتين (هذه الصيغة لا تحتوي على مصطلح $ V_d $ على الإطلاق!) ، أين أخطأت؟ كيف يختلف $ Cl $ عن $ k $؟

وفقًا للصيغة الصحيحة ، $ k = Cl / V_d $. كيف ذلك؟

تعديل

حجم التوزيع هو الحجم الظاهر للدم الذي يمتصه الدواء ويعطى بواسطة $$ V_d = frac {Dose} {Pc} $$

التخليص هو حجم الدم الذي تم تطهيره من الدواء في وحدة الوقت ويعطى بواسطة $ Cl = R / Cp $

صححني إذا كانت التعريفات الأساسية نفسها خاطئة.


حسنًا ، $ Cl = R / Cp $ صحيح ، لكن $ R $ ليس $ Cp cdot k $.

بالنظر إلى $ X (t) $ ، الكمية الفعلية (أي الوزن أو عدد المولات) من الدواء في النظام ، يجب أن يحتوي $ R $ على بُعد $ frac {dX (t)} {dt} $ ، أي الوزن بالدولار cdot time ^ {- 1} $ or $ mole cdot time ^ {- 1} $ لأن التعريف الأساسي للتخليص مُعطى بواسطة $$ - frac {dX (t)} {dt} = Cl cdot C (t ) $$.

يتم تشغيل حجم التوزيع $ Vd $ عند التحويل من $ X (t) $ إلى $ C (t) $. اتبع نفس الخطوات التي اتبعتها:

$$ R = frac {dX (t)} {dt} = frac {dC (t)} {dt} * Vd = C_p cdot k cdot V_d $$ لأن (بسبب حركية الترتيب الأول) $$ frac {dC (t)} {dt} = Cp cdot k $$

الاستبدال ، $$ t _ { frac {1} {2}} = frac { ln (2)} {k} $$ $$ t _ { frac {1} {2}} = frac { ln ( 2) cdot C_p cdot V_d} {R} $$ منذ $ Cl = frac {R} {Cp} $ ، الاستبدال سيعطي ، $$ t _ { frac {1} {2}} = ln (2 ) cdot frac {1} {Cl} cdot V_d $$ $$ Cl = ln (2) cdot frac {1} {t _ { frac {1} {2}}} cdot V_d $$ $$ Cl = k cdot V_d $$ $$ k = frac {Cl} {V_d} $$


كل دواء له فترة زمنية معينة تبقى & # 8220 نشطة & # 8221 قبل أن يبدأ الجسم في استقلاب الدواء أو إفرازه. يسمى مقدار الوقت الذي يستمر في الجسم قبل أن ينتهي نصفه بنصف العمر.

ومع ذلك ، هناك العديد من الأدوية الأخرى ذات عمر النصف طويل جدًا ، ومن الأمثلة ميفلوكين 14-41 يومًا (25) ، أميودارون 21-78 يومًا (26) ، وأوريتافانسين 393 ساعة (27). علاوة على ذلك ، فإن ما يمكن تسميته "نصف العمر الطويل" يرتبط دائمًا بطول فترة أخذ العينات.


أهمية Half-Life في تصميم الأدوية

نصف عمر الدواء له آثار مهمة على نظام الجرعات ونسبة الذروة إلى الحضيض في الحالة المستقرة. يعتبر عمر النصف من 12-48 ساعة مثاليًا بشكل عام للجرعات اليومية من الأدوية عن طريق الفم. إذا كان عمر النصف قصيرًا جدًا ، فقد يتطلب جرعات أكثر تكرارًا من أجل الحفاظ على التعرضات المرغوبة وتجنب تركيزات الذروة العالية غير الضرورية. قد يفرض ذلك تحديات على تحقيق الفعالية المثلى ، والسلامة ، وامتثال المريض. إذا كان عمر النصف طويلًا جدًا ، فقد يطول الوقت الذي يحدث خلاله التراكم والتخلص اللاحق. قد يشكل هذا مشاكل في إدارة الآثار السلبية وتصميم التجارب السريرية الفعالة. نصف العمر هو معلمة رئيسية لتحسين البحث والتطوير. يعد التعديل الهيكلي للتأثير على التصفية ، وبدرجة أقل على حجم التوزيع ، الوسيلة المفضلة لتعديل نصف العمر. يتطلب النهج الفعال لتحسين نصف العمر فهماً للعديد من المزالق المرتبطة بتقديرها وتفسيرها.


5.3 التخليص الكلامي

في الكلى يمكن التخلص من الدواء الأم عن طريق إفرازه في البول. يعتبر التصفية الكلوية للأدوية مقياسًا للفعالية التي يمكن للكلية أن تنجز بها هذه العملية. يتم تحديد قيمة التصفية الكلوية من خلال تدفق الدم إلى جزء الكلى المتورط في إفراز الدواء وعلى قدرة الكلى على إفراز الدواء. قدرة الكلى على إفراز الدواء هي وظيفة فيزيولوجيا الكلى والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء.

النيفرون هو الوحدة العاملة في الكلى ، وتمتلك كل كلية حوالي 1 إلى 1.5 مليون من هؤلاء. يظهر رسم تخطيطي مبسط للنيفرون في الشكل 5.3. في الكبيبة ، يتم ترشيح ماء البلازما (الترشيح الكبيبي) في النبيبات الكلوية ، والتي يتم تصريف محتوياتها في نهاية المطاف إلى المثانة. ومع ذلك ، عندما يمر المرشح عبر النبيب ، قد تتحرك مكونات مثل الماء والمواد الذائبة ، بما في ذلك الأدوية ، ذهابًا وإيابًا عبر غشاء النبيبات الكلوية بين الدم وتجويف النبيبات. يشار إلى حركة المركبات من الشعيرات الدموية المحيطة بالأنابيب (الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات) في النبيبات بالإفراز الأنبوبي ، ويشار إلى الحركة في الاتجاه المعاكس ، من الأنابيب مرة أخرى إلى الدم ، باسم إعادة الامتصاص الأنبوبي أثناء العبور عبر الأنابيب ، يتم إعادة امتصاص الكثير من ماء البلازما في مجرى الدم.

الشكل 5.3 التمثيل التخطيطي المبسط للنيفرون. تشارك ثلاث عمليات في الكلى في إفراز الدواء: الترشيح الكبيبي في الإفراز الأنبوبي الكبيبي ، والذي يحدث بشكل أساسي في الأنابيب الكلوية القريبة وإعادة الامتصاص الأنبوبي ، والذي يحدث بشكل أساسي في النبيبات الكلوية البعيدة.

5.3.1 الترشيح الكبيبي

يتم توجيه حوالي 20٪ من إمدادات الدم الكلوية (حوالي 1.2 لتر / دقيقة) إلى الكبيبة. في الكبيبة ، يخضع الدم للضغط الهيدروستاتيكي ، مما يدفع الماء والبلازما والمواد المذابة الصغيرة ، بما في ذلك معظم الأدوية ، من خلال الغشاء الشعري إلى النبيبات الكلوية. الشعيرات الدموية الكبيبية شديدة النفاذية وتسمح بالمرور الحر للجزيئات المحايدة التي يقل قطرها عن 4 نانومتر. يتناسب ترشيح المركبات التي يتراوح قطرها بين 4 و 8 نانومتر عكسًا مع حجمها. يتم استبعاد المركبات التي يزيد حجمها عن 8 نانومتر تمامًا. يبدو أن جدار الشعيرات الدموية الكبيبي يمتلك شحنة سالبة ، مما يصد الجزيئات السالبة الشحنة. نتيجة لذلك ، تكون نفاذية الأنيونات أقل من نفاذية الجزيئات المحايدة. بروتينات البلازما ، بما في ذلك الألبومين ، الذي له شحنة سالبة ويبلغ قطرها حوالي 7 نانومتر ، لا تخضع لأي ترشيح ملموس (2). البروتينات الصغيرة مثل الأنسولين (MW

5000 دا) قادرة على الخضوع للترشيح.

معدل الترشيح الكبيبي الطبيعي (GFR) في الذكر البالغ 70 كجم القياسي هو حوالي 120 إلى 130 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 (حوالي 7.5 لتر / ساعة أو 180 لتر / يوم) ، وينخفض ​​مع تقدم العمر. إذا لم يرتبط الدواء ببروتينات البلازما وكان صغيرًا بدرجة كافية ليتم ترشيحه في الكبيبة ، فإن تخليصه عن طريق الترشيح الكبيبي يساوي معدل الترشيح الكبيبي (في هذه المرحلة ، يتم التخلص من المرشح وأي دواء يحتوي عليه إزالتها من التداول). يمثل حجم البلازما التي تم تطهيرها تمامًا من الدواء:

حيث يتم تخليص CLGF عن طريق الترشيح الكبيبي.

ومع ذلك ، فإن العديد من الأدوية ترتبط ببروتينات البلازما ، ولن يتم تصفية الدواء المرتبط. على سبيل المثال ، إذا كان الدواء مرتبطًا تمامًا (100٪) ، فإن تخليصه عن طريق الترشيح الكبيبي سيكون صفراً. من ناحية أخرى ، إذا كان الدواء 70 ٪ مرتبطًا ببروتينات البلازما (fu = 0.3) ، فسيتم ترشيح 30 ٪ فقط من الدواء في البلازما و

5.3.2 إفراز أنبوبي

يمكن زيادة التخلص من الدواء عن طريق الإفراز الأنبوبي ، وهي عملية تؤدي إلى حركة الدواء من الدم في الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات التي تحيط بالنبيب في تجويف النبيب. في كثير من الحالات ، يتم إنجاز هذه العملية من خلال عمل الناقلات ، والتي يبدو أنها تتركز في الخلايا الأنبوبية القريبة. تمت كتابة عدة مراجعات لدور الناقلات في الإفراز الكلوي (3-5). ويرد ملخص لهذه المادة أدناه.

توجد ناقلات الامتصاص (OAT1 و OAT3 و OCT2) على الجانب السفلي الجانبي للغشاء الأنبوبي الكلوي ، كما توجد ناقلات التدفق (P-gp و MRP2 و MRP4) على الجانب القمي (الشكل 5.4). يمكن أن يعمل نظاما النقل معًا لتسهيل الإفراز الأنبوبي وإفراز الأدوية. تبدأ ناقلات الامتصاص العملية وتنقل الدواء من الدم إلى الغشاء الأنبوبي الكلوي. يمكن لناقلات التدفق بعد ذلك استنتاج الإفراز الأنبوبي عن طريق حمل الدواء إلى النبيب. يبدو أن الإفراز الأنبوبي لكل من fexofenadine ، وهو ركيزة لـ OAT3 الكلوي و P-gp (6 ، 7) ، وإفراز adefovir ، وهو ركيزة لـ OAT1 و MRP4 ، قد حدث بهذه الطريقة. ركائز ناقلات الشوفان الكلوية تشمل المضادات الحيوية بيتا لاكتام ، مدرات البول (فوروسيميد ، بندروفلوميثيازيد) ، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (مثل الأسبرين ، الإندوميتاسين) ، الأدوية المضادة للفيروسات (مثل الأسيكلوفير ، سيدوفوفير ، زيدوفودين) ، والميثوتريكسات. هناك بعض التداخل في خصوصية ركيزة OATs ، ولكن يبدو أن OAT1 أكثر أهمية بالنسبة لأدوية الكتلة الجزيئية الصغيرة مثل adefovir ، ويبدو أن OAT3 أكثر أهمية للعقاقير الأكبر مثل البنسلين G ولقارن الكبريتات والجلوكورونيد مثل مثل استراديول جلوكورونيد. يمكن أن يحمل OAT3 أيضًا جزيئات موجبة الشحنة ، مثل مضادات مستقبلات H2 (فاموتيدين) ، والجزيئات ذات الشحنات الموجبة والسالبة ، مثل فيكسوفينادين. تركيزات الدواء العالية في الخلايا الأنبوبية الكلوية التي تنتجها ناقلات الامتصاص تساهم في تعزيز التسمم الكلوي للأدوية ، مثل أديفوفير ، سيدوفوفير ، وسيفالوريدين. هذا يثير احتمال أن السمية الكلوية لهذه الأدوية يمكن أن تنخفض عن طريق التناول المتزامن لمثبطات ناقلات OAT ، مثل البروبينسيد.

ناقلات الأدوية في النبيبات الكلوية البشرية الشكل 5.4. تم العثور على ناقلات الامتصاص (U) الناقل العضوي الكاتيوني (OCT2) وناقلات الأنيون العضوي (OAT1 و OAT3) على الجانب السفلي الوحشي للغشاء الأنبوبي الكلوي. تعزز هذه الناقلات الإخراج عن طريق نقل الأدوية من الدم إلى الخلايا الأنبوبية. يمكن أن تُنهي ناقلات التدفق (E) والبروتين السكري للنفاذية (P-gp) وعائلة البروتين المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP2 و MRP4) العملية عن طريق نقل الأدوية من الخلايا الأنبوبية إلى الأنبوب.

تشتمل ركائز OCT2 على مضادات H2 (سيميتيدين ، فاموتيدين) ، سيسبلاتين ، وميتفورمين ، والتي يتم التخلص منها بالكامل تقريبًا عن طريق الإفراز الكلوي. يُعتقد أيضًا أن امتصاص السيسبلاتين بوساطة OCT2 عامل مهم في تسمم الكلى. لدعم ذلك ، تم العثور على السيميتيدين ، وهو مثبط OCT2 ، للحد من شدة السمية.

يعد تعديل نشاط ناقلات الامتصاص بواسطة الأدوية المصاحبة مصدرًا مهمًا للتفاعلات الدوائية والعقاقير للأدوية التي يتم التخلص منها بشكل أساسي كلويًا. البروبينسيد ، الذي يثبط OAT ، يقلل من تصفية العديد من الأدوية ، بما في ذلك البنسلين ، والمضادات الحيوية الكينولون ، والفيكسوفينادين (7). تم استخدام هذا التفاعل للاستفادة من إطالة عمر النصف للبنسلين. في حالة الميثوتريكسات ، يرتبط تثبيط OAT بواسطة البروبينسيد أو البنسلين بزيادة كبت نقي العظم الناجم عن الميثوتريكسات. إن التناول المتزامن للميتفورمين مع السيميتيدين ، وهو ركيزة ومثبط لـ OCT2 ، يقلل من التصفية الكلوية للميتفورمين.

إن دور ناقلات التدفق في إفراز الدواء أقل وضوحًا في هذا الوقت. توجد كل من P-gp و MRP2 و MRP4 في الغشاء الأنبوبي الكلوي ، ومن المحتمل أنها تساهم في إفراز عقاقير الركيزة الخاصة بهم. غالبًا ما يستخدم الديجوكسين كركيزة نموذجية لـ P-gp لأنه لا يخضع لأي استقلاب بواسطة CYP3A4. كما نوقش في الفصل 3 ، الديجوكسين هو أيضًا ركيزة لـ P-gp المعوي. نظريًا ، يمكن أن يؤدي تثبيط P-gp إلى زيادة امتصاص الديجوكسين في الأمعاء و / أو تقليل إفرازه في الكلى. كلاهما سيزيد من تركيزات الديجوكسين في الدم. تم العثور على ريفامبين ، الذي يحفز P-gp ، ليكون له تأثير أكبر على التدفق المعوي للديجوكسين منه على التدفق الكلوي. في دراسات أخرى ، فإن المساهمة النسبية للتغير الكلوي و / أو المعوي P-gp في الحرائك الدوائية للديجوكسين غير واضحة. من وجهة نظر سريرية ، يجب استخدام معدلات P-gp بحذر مع الديجوكسين. بغض النظر عن الآلية ، قد تزيد المثبطات والمحفزات وتقلل ، على التوالي ، من تعرض الجسم للديجوكسين. يبدو أن MRP2 في النبيبات الكلوية متورط في التخلص من ميثروكسيات ، وتشير الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أن MRP4 متورط في إفراز هيدروكلوروثيازيد ، فوروسيميد ، وبعض السيفالوريدينات (سيفتيزوكسيم وسيفازولين) ، وأديفوفير ، وتينوفوفير.

5.3.3 إعادة امتصاص أنبوبي

عندما يتحرك المرشح عبر الأنبوب القريب وحلقة Henle ، يتم إعادة امتصاص الماء مرة أخرى في الدوران الجهازي. عندما يصل المرشح إلى الأنابيب البعيدة ، تمت إعادة امتصاص حوالي 80٪ من الماء المصفى. نتيجة لذلك ، يصبح تركيز الأدوية في المرشح أعلى من تركيزه في الدم في الشعيرات الدموية المحيطة ، وتنتشر الأدوية على طول تدرج تركيزها مرة أخرى في الدورة الدموية الجهازية. يتم التحكم في مدى إعادة الامتصاص الأنبوبي هذا من خلال:

5.3.4 وضع المعنى في قيمة التخليص الكلوي

التصفية الكلوية الكلية للدواء هي وظيفة الترشيح الكبيبي ، والإفراز الأنبوبي ، وإعادة الامتصاص الأنبوبي. قد يتم التعبير عنها كـ

حيث يتم تخليص Cl TS عن طريق إفراز أنبوبي ويمثل TR إعادة امتصاص أنبوبي.

مثال 5.2 ضع في اعتبارك عقارًا افتراضيًا لا يرتبط ببروتينات البلازما (fu = 1) وله تصفية كلوية تبلغ 50 مل / دقيقة (الشكل E5.2). استخدم هذه المعلومات للحصول على نظرة ثاقبة للعمليات التي ينطوي عليها التصفية الكلوية.


نظرية

الحجم المتغير للتوزيع

تصفية البلازما (CL) هو معدل التخلص من المخدرات ، م′(ر) ، مقسومًا على تركيز البلازما المقابل ، ج(ر)، في أي وقت ر [9] ، (1) أين م(ر) هي الكتلة الدوائية الكلية في الجسم في الوقت المناسب ر والرئيسي يشير إلى التمايز. إعادة ترتيب المعادل (1) يعطي معدل التخلص من الدواء ، (2)

دمج جانبي المعادلة (2) من وقت 0 إلى ر يعطي الكتلة المتبقية في الجسم في الوقت المناسب ر لتكون (3) حيث م(ر → ∞) = 0 متى ر = 0 و م(ر = 0) = د، الجرعة ، من المساواة بين وظائف اليد اليسرى واليمنى للمعادلة (3) ، يحلها المرء CL للحصول على المنطقة المعروفة تحت المنحنى ، الجامعة الأمريكية بالقاهرة، تعريف ال CL, (4)

الحفاظ على الكتلة للتركيز في حجم التوزيع الظاهر (تركيز البلازما المتجانس) ، الخامسد(ر)، في الوقت ر، تعطى من قبل (5)

يحدد نموذج الحرائك الدوائية النموذجي تلاشي الاستجابة النبضية. الدافع هو الجرعة الأولية بأكملها م(0) = د موزعة في بعض الأحجام الأولية مهما كانت صغيرة. م(ر) هو رتيب غير متزايد (حفظ جماعي) و الخامسد(ر) زيادة رتيبة. هكذا، ج(ر) متناقص رتيب ، وله قيمة قصوى ، مهما كان حجمها ، تساوي صفرًا. يؤدي استبدال Eq (5) في Eq (3) إلى إنتاج حجم التوزيع في أي وقت ر كما (6)

حجم التوزيع المتوقع

حجم التوزيع المتوقع (الخامسه) هي القيمة المتوقعة للحجم الفسيولوجي لتوزيع الدواء في البلازما والأنسجة لنموذج التركيز. الخامسه يرث الخصائص الإحصائية للتوقع من نموذج دالة كثافة التوزيع الخاص به ، ص(ر), (7)

على سبيل المثال ، إذا كانت دالة كثافة التوزيع ، ص(ر) ، متوسط ​​القيمة المتوقعة ، يمكننا بعد ذلك حساب الحجم المتوقع لتوزيع الدواء من هذا المتوسط ​​، والذي يسمى في سلسلة زمنية متوسط ​​وقت الإقامة () [10،11]. MRT هي القيمة المتوسطة أو اللحظة الأولى لدالة كثافة السلاسل الزمنية. (8) أين ص هي دالة الكثافة التراكمية لـ ص. لكي تكون مفيدة ، تفترض المعادلة (8) أن معدل التخلص من المخدرات هو من الدرجة الأولى ، أي أن التخلص لا يعتمد على الجرعة [12]. إذا كانت دالة الكثافة لا تحتوي على لحظات ، MRT غير محدد ولكن ربما لا يزال هناك موقع يميز البيانات ، على سبيل المثال ، توزيع كوشي له متوسط ​​ثابت [تي]. في الواقع ، بالنسبة للتوزيع ، يمكن أن يكون الوسيط مقياسًا أفضل للموقع من القيمة المتوقعة ، على سبيل المثال ، لبعض قيم توزيع بيتا. بالنسبة لبعض وظائف الكثافة ، [تي] ، غير محدد لذيول أثقل ، على سبيل المثال ، لتوزيع باريتو.

نقترح أن E [تي] لتجربة التسريب المستمر هو أيضًا من ص(ر)، و الخامسه من المعادلة (7). لكن، ص(ر) هي الاستجابة النبضية لبلعة فورية ، أي إلى دلتا ديراك ، وللحصول على ص(ر) ، نحسب تكامل التسريب المستمر مثل الكثافة التراكمية لـ ص(ر). ثم نقترح ملاءمة بيانات التسريب المستمر ، حيث دص هو معدل جرعة التسريب المستمر ، دص/ CL هو التركيز النهائي لتجربة التسريب التي تسمى عادة جSS. بمجرد أن نحصل على ملف ص(ر) ، مشتقها ص(ر).

نصف عمر الدواء ، ر1/2

نصف عمر كتلة أي دواء في الجسم في الوقت المناسب ر يمكن كتابتها كـ (9) حيث بالنسبة للعلامة التي تم تطهيرها من الكلية فقط ، يتوافق نصف العمر هذا مع عمر النصف للتصفية البولية. يؤدي استبدال Eqs (2 & amp 5) في Eq (9) إلى تعبير عن نصف العمر لحجم ظاهر متغير (10)

ومع ذلك ، فإن التصفية البولية لنصف عمر واسم الكلى ليس ، كدالة زمنية ، نفس عمر النصف لتركيز البلازما. للعثور على الأخير ، استبدلنا أولاً المعادلة (1) في مشتق المعادلة (5) وإعادة ترتيب المصطلحات للحصول على (11) التي تسمح بنصف عمر تركيز البلازما كدالة للوقت ليتم كتابتها كـ (12)

بشرط الخامسد(ر → ∞) = الخامسمنطقة (الحجم الظاهري في المرحلة النهائية) ، و الخامسد′(ر → ∞) = 0 ، نصف عمر طرفي فريد ، ر1/2(∞) ، هي القيمة المحددة لكل من المعادلات (10) و (12) ، أي للتخليص الكتلي (على سبيل المثال ، الكلوي) ونصف عمر تركيز البلازما (13) حيث في جميع الأوقات الأخرى ، مقارنة المعادلات (10 & amp 12) ) ، ر1/2-م(ر) & GT ر1/2-ج(ر) ، بحيث يتم تخفيف تركيز البلازما بشكل أسرع من إزالة الكتلة قبل أن يصبح عمر النصف النهائي ثابتًا. لإظهار ذلك ، يتم دمج المعادلات (2 ، 5 و 11) وإعادة ترتيب المصطلحات لإعطاء علاقة واضحة بين معدل تخفيف البلازما ومعدل إزالة الكتلة ، (14) بحيث يكون المعدل النسبي لتخفيف البلازما هو المعدل النسبي لإزالة الكتلة زائد إعادة التوزيع ، حيث إعادة التوزيع هي المعدل النسبي لتخفيف الحجم. لمعرفة أحجام التأثير وتوقيتها ، نقوم بعد ذلك باستبدال وظائف ملائمة محددة في معادلات النموذج العام أعلاه ، ثم نطبقها لاحقًا على بيانات الموضوع.

الحلول الأسية للحجم المتغير ومعادلات نصف العمر

في النموذج الأسي ، يتم إعطاء تركيز البلازما بمجموع الأسي ، (15) حيث جأنا و λأنا هي معاملات أنا ال مصطلح الأسي. استبدال تعريف مجموع جإكسب(ر) من Eq (15) إلى Eq (3) ينتج عنه مجموع المصطلحات الأسية الحل لكتلة الدواء المتبقية في الجسم في الوقت المناسب ر, (16)

استبدال ر = 0 ، في هذه المعادلة يسمح لنا بتحديد الأولي (الخامس0) وحجم التوزيع الظاهري النهائي الخامسمنطقة, (18) (19)

في نموذج مجزأ من مجموع المصطلحات الأسية ، الخامس0 مطابق لحجم الحجرة المركزية الخامسج.

استبدال Eq (15) في Eq (4) ينتج عنه CL لنموذج SET ، (20)

يؤدي استبدال Eq (15) في Eqs (7 & amp 8) وتنفيذ التكامل إلى حجم توزيع ثابت (الخامسSS) لنماذج SET ، والتي نسميها في سياقنا العام الخامسه, (21)

استبدال مجموعة SET الخامسد(ر) ، Eq (17) ، في نصف العمر العام Eq (10) ينتج نصف عمر التخليص الشامل لوظائف SET في الوقت ر, (22)

إن نصف عمر التطهير الشامل يساوي نصف عمر التصفية الكلوية لـ a معدل الترشيح الكبيبي (GFR) علامة.

يتنوع حل جاما إلى معادلات الحجم المتغير ونصف العمر

تعتبر وظائف GV المنتظمة ذات أهمية لأنها سبق أن ثبت أنها تتطلب نصف وقت أخذ العينات (4 ساعات) اللازمة للتكامل العددي (8 ساعات) للحصول على قيم CL دقيقة ودقيقة في سلسلة بأثر رجعي كبيرة [6]. يمكن نمذجة تركيز البلازما كدالة للوقت من خلال وظيفة جاما المتغيرة (GV) ، (23) حيث α, β و ك هي المعلمات الثلاث لوظيفة GV. لاحظ أن α & lt 1 ليس قيدًا ، ولا يوجد حتى الآن سوى طريقة واحدة منشورة للحصول باستمرار α & lt 1 القيم بدون استخدام قيود [6،7،8،13]. استبدال جGV(ر) Eq (23) في المعادلة العامة (3) ينتج محلول غاما المتغير لكتلة الدواء المتبقية في الجسم في الوقت المناسب ر، (24) أين Γ (α) و Γ (α, βt) هي على التوالي ، دالة جاما ووظيفة جاما العلوية غير المكتملة. استبدال جGV(ر) المعادل (23) في المعادلة (6) وأداء عوائد التكامل المشار إليها (25)

هذه المعادلة تتزايد بشكل رتيب فقط عندما α & lt 1 ، وهو ليس قيدًا للحصول على α- القيم ، بل المعنى هو أن الحد الأعلى للمادية α- القيم واحد. في هذه الحالة ، الحرف الأولي (الخامس0) ونهائي (الخامسمنطقة) يتم إعطاء الحجم الظاهري للتوزيع في الحد مع مرور الوقت إلى 0 وإلى اللانهاية على التوالي بواسطة (26) (27)

استبدال المعادلة (23) ، و جGV(ر) ، في المعادلة العامة (4) وتنفيذ التكامل المشار إليه ينتج عنه تعبير عن CL لنموذج GV (28)

يؤدي استبدال Eq (23) إلى Eqs (8 & amp 7) إلى إنتاج الحجم المادي للتوزيع لنموذج GV ، (29)

لاحظ أنه من هذا و Eq (27) ، نموذج GV الخامسمنطقة = αVه. علاوة على ذلك ، من Eqs (24 ، 25 & amp 27) (30)

هذا الحد موجود باستثناء α = 1 بينما β & gt 0. لا يحدث هذا الأخير لحلول GV المستخدمة هنا ، والتي تنتج β→ 0 + عندما تكون α → 1− ، أي الخطوط الثابتة للتركيز بدلاً من أن تصبح أسية [6]. عندما 0 & لتر α & lt 1 ، الخامسد هو زيادة رتيبة ومقاسم المعادلة (30) ذات قيمة موجبة. pone.0158798.e034 يؤمن ذلك م(ر) العلامة & lt ε ل الخامسد(رε & lt ر & lt تي)، أين تي هو وقت كبير بما فيه الكفاية ولكنه محدود. هكذا، الخامسد(ر) يصبح مستنفدًا كما هو مطلوب ل ر كبير بما فيه الكفاية ولكن أقل من بعض تي-كبير ، أي قبل الخامسد يتقارب إلى الخامسمنطقة في وقت غير محدود. ونتيجة لذلك ، تتم كتابة الحجم المادي المستنفد لعقار نموذج GV لتجربة البلعة الواحدة الخامسه. وهذا يعني أن الحالة المستقرة لنموذج التبييض GV تافهة وفارغة. القيد على المعادلة (30) هو أن الناتج المحلي الإجمالي لا يكون أسيًا. القراء الذين يستخدمون معدلات المخاطر ل صنف قد يجد ثقل التوزيعات هذا مربكًا. تصنيف معدل الخطر لثقل الذيل غير دقيق وتقارن مناطق الذيل النهائية الفعلية كوظائف البقاء على قيد الحياة. من نسب وظيفة البقاء على قيد الحياة ، وتوزيعات جاما مع α & gt 1 أخف من ذيول الأسية ول α & lt 1 ، أي الحالة العامة هنا ، ذيول توزيعات جاما أثقل من الأسي.

أستعاض الخامسد(ر) من Eq (23) إلى Eq (10) ينتج عنه نصف عمر كتلة الدواء المتبقية في الجسم (31)


نصف عمر الدواء هو الوقت الذي تستغرقه كمية الدواء والمادة الفعالة rsquos في جسمك إلى النصف. هذا يعتمد على كيفية معالجة الجسم للعقار والتخلص منه. يمكن أن تختلف من بضع ساعات إلى بضعة أيام ، أو في بعض الأحيان أسابيع.

بغض النظر عن جرعة الدواء الذي تتناوله ، أو المدة التي كنت تتناولها ، فإن نصف عمر الدواء هو نفسه دائمًا.

لماذا يعتبر نصف العمر لدوائي مهمًا؟

العمر النصفي للدواء مهم للأسباب التالية:

  • عادة ما يعني عمر النصف القصير المزيد من مشاكل الانسحاب
  • عادة ما يعني عمر النصف الطويل مشاكل انسحاب أقل.

إذا كنت تتناول عقارًا بعمر نصف قصير وتواجه مشاكل في الانسحاب ، فقد يكون من الممكن أن تتحول إلى دواء مشابه مع عمر نصف أطول. قد يكون من الأسهل الحصول على هذا الدواء الأطول عمرًا نصف العمر.

يمكن أن يكون عمر النصف أيضًا دليلًا للوقت الذي سيستغرقه الدواء للوصول إلى مستوى ثابت في جسمك عند البدء في تناوله لأول مرة. بشكل عام ، سوف يستغرق نصف عمر الدواء حوالي خمسة أضعاف لبناء مستوى مستقر في جسمك. بمجرد استقرار مستوى الدواء في جسمك ، قد تبدأ أي آثار جانبية مبكرة تواجهها من الدواء في الانخفاض.


هندسة المفاعلات

13.5.4.2 زراعة الخلايا

دعونا نعتبر المفاعل في الشكل 13.23 يعمل كمخمر مستمر ونطبق المعادلة. (6.5) لموازنات الكتلة ذات الحالة المستقرة على الكتلة الحيوية والركيزة والمنتج.

بالنسبة للكتلة الحيوية ، M ⌢ i في Eq. (6.5) هو معدل التدفق الكتلي للخلايا التي تدخل المفاعل M ⌢ i = F x i M ⌢ o هو معدل التدفق الكتلي للخلايا المغادرة: M ⌢ o = F x. المصطلحات الأخرى في Eq. (6.5) هي نفسها الواردة في القسم 13.5.1.2 صجي = μ الخامس عشر حيث μ هو معدل النمو المحدد و الخامس حجم السائل المفاعل صج = كد الخامس عشر أين كد هو ثابت الموت المحدد. في حالة الثبات ، الجانب الأيسر من المعادلة. (6.5) تساوي صفرًا. لذلك ، فإن معادلة توازن الكتلة في الحالة المستقرة للكتلة الحيوية هي:

عادة ، يكون تيار التغذية في الثقافة المستمرة معقمًا بحيث xأنا = 0. بالإضافة إلى ذلك ، إذا كان معدل موت الخلايا ضئيلًا مقارنة بالنمو ، كد ≪ μ و Eq. (13.55) يصبح:

الإلغاء x من كلا الجانبين ، قسمة على الخامس، وتطبيق تعريف معدل التخفيف من المعادلة. (13.39) يعطي:

كما في اشتقاق المعادلة. (13.45) ، تطبيق المعادلة. (13.57) لتعبير Monod من Eq. يعطي (11.60) معادلة لتركيز الحالة المستقرة للركيزة المحددة في المفاعل:

دعونا الآن نطبق المعادلة. (6.5) في حالة ثابتة إلى الركيزة المحددة. M ⌢ i = F s i ، M ⌢ o = F s ، صجي = 0 و صج بواسطة Eq. (13.21). وبالتالي:

حيث μ هو معدل النمو المحدد ، صXS هو العائد الحقيقي للكتلة الحيوية من الركيزة ، فص هو المعدل المحدد لتكوين المنتج غير المرتبط مباشرة باستقلاب الطاقة ، صملاحظة هو العائد الحقيقي للمنتج من الركيزة و مس هو معامل الصيانة. في Eq. (13.59) يمكننا القسمة على الخامس، استبدل تعريف معدل التخفيف من Eq. (13.39) واستبدل μ بـ د وفقًا لـ Eq. (13.57). ثم تعطي إعادة الترتيب التعبير التالي لتركيز خلية الحالة المستقرة x:

مكافئ. (13.60) يمكن تبسيطه إذا لم يكن هناك تخليق منتج أو إذا كان الإنتاج مرتبطًا مباشرة بعملية التمثيل الغذائي للطاقة مل:

إذا ، بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تجاهل تأثيرات الصيانة ، Eq. (13.61) يصبح:

استبدال س من Eq. (13.58) نحصل على تعبير لتركيز خلية الحالة المستقرة في CSTR من حيث د والمعلمات الحركية والإنتاجية فقط:

مكافئ. (13.63) صالح في حالة ثابتة في غياب متطلبات الصيانة وعندما يكون تخليق المنتج إما غائبًا أو مرتبطًا بشكل مباشر بعملية التمثيل الغذائي للطاقة.

يمكننا أيضًا تطبيق Eq. (6.5) لميزان الكتلة المستقر على منتج التخمير. في هذه الحالة ، M ⌢ i = F p i و M ⌢ o = F p. صجي بواسطة Eq. (13.28) صج = 0. لذلك ، مكافئ. (6.5) يصبح:

أين فص هو معدل التكوين المحدد لجميع فئات المنتج. قسمة من خلال الخامس، لتحل محل تعريف معدل التخفيف من Eq. (13.39) وإعادة الترتيب يعطي تعبيرًا عن تركيز المنتج في الحالة المستقرة كدالة لتركيز الكتلة الحيوية x:

x في مكافئ. (13.65) يمكن تقييمها من المعادل. (13.60) أو (13.61) أو (13.62). طيبعة ال فص يعتمد على نوع المنتج الذي تم تكوينه (انظر القسم 11.9).

مكافئ. (13.58) هو تعبير صريح عن تركيز ركيزة الحالة المستقرة في ناظم كيميائي. تركيز الكتلة الحيوية المستقرة x يمكن تقييمها من المعادل. (13.60) أو (13.61) أو (13.62) يعتمد اختيار التعبير عن الكتلة الحيوية على الأهمية النسبية لعملية التمثيل الغذائي للصيانة ونوع المنتج المنتج ، إن وجد. لو فص من المعروف ، يمكن تقييم تركيز المنتج في المفاعل من المعادل. (13.65). في أبسط الحالات عندما تكون المنتجات إما غائبة أو مرتبطة ارتباطًا مباشرًا بتوليد الطاقة ويمكن إهمال تأثيرات الصيانة ، يتم تمثيل الناظم الكيميائي بواسطة Eqs (13.58) و (13.63). يظهر شكل هذه المعادلات في الشكل 13.24. بمعدلات تغذية منخفضة ، أي د → 0 ، يتم استهلاك كل الركيزة تقريبًا في حالة ثابتة بحيث ، من Eq. (13.62) ، xسأنا صXS. كما د يزيد، س يزداد ببطء في البداية ثم بسرعة أكبر د نهج μالأعلى في المقابل ، x ينخفض ​​ذلك x → 0 كـ د → μالأعلى. الحالة عند نسبة تخفيف عالية x يقلل إلى الصفر كما هو معروف غسيل يحدث غسل الخلايا عندما يكون معدل إزالة الخلايا في تيار مخرج المفاعل أكبر من معدل التوليد بالنمو. بالنسبة للأنظمة التي لا تتطلب صيانة تذكر والتي تكون إما مرتبطة بالطاقة أو عدم تكوين منتج ، معدل التخفيف الحرج دنقد حيث يصبح تركيز الكتلة الحيوية المستقرة صفرًا فقط عن طريق الاستبدال x = 0 في المعادلة. (13.63) وحل ل د:

الشكل 13.24. خلية الحالة المستقرة وتركيزات الركيزة كدالة لمعدل التخفيف في ناظم كيميائي. المنحنيات تتوافق مع μالأعلى = 0.5 ساعة -1 , كس = 0.2 كجم م −3 ، صXS = 0.5 كجم كجم -1 و سأنا = 20 كجم م -3.

أو معظم مزارع الخلايا كسسأنا وبالتالي دنقد ≈ μالأعلى. لتجنب غسل الخلايا من الناظم الكيميائي ، يجب أن يكون معدل التخفيف التشغيلي دائمًا أقل من دنقد. بالقرب من الانجراف ، يكون النظام حساسًا جدًا للتغييرات الصغيرة في د مما يتسبب في حدوث تحولات كبيرة نسبيًا في x و س.

معدل إنتاج الكتلة الحيوية في CSTR يساوي المعدل الذي تغادر فيه الخلايا المفاعل: الفوركس. وبالتالي فإن الإنتاجية الحجمية تساوي الفوركس مقسومة على الخامس:

أين سX هو المعدل الحجمي لإنتاج الكتلة الحيوية. وبالمثل ، فإن المعدل الحجمي لتكوين المنتج سص يكون:

عندما تكون متطلبات الصيانة ضئيلة ويكون تكوين المنتج إما غائبًا أو مرتبطًا بالطاقة ، فيمكننا استبداله في المعادلة. (13.67) التعبير عن x من Eq. (13.63):

هذه العلاقة بين سX و ديظهر في الشكل 13.25. يصل معدل إنتاج الكتلة الحيوية إلى حد أقصى حاد عند معدل التخفيف الأمثل لإنتاجية الكتلة الحيوية ديختار، يقرر لذلك ، في ديختار، يقرر المنحدر دسX /دد = 0. التفريق بين المعادلة. (13.69) فيما يتعلق د وتعادل مع الصفر تعبيرا عن ديختار، يقرر:

الشكل 13.25. إنتاجية الكتلة الحيوية الحجمية ذات الحالة المستقرة كدالة لمعدل التخفيف في ناظم كيميائي. المنحنى يتوافق مع μالأعلى = 0.5 ساعة -1 ، كس = 0.2 كجم م −3 ، صXS = 0.5 كجم كجم -1 و سأنا = 20 كجم م -3.

تشغيل ناظم كيميائي في ديختار، يقرر يعطي الحد الأقصى لمعدل إنتاج الكتلة الحيوية من المفاعل. ومع ذلك ، لأن ديختار، يقرر عادة ما تكون قريبة جدًا من دنقد، قد لا يكون من العملي العمل في ديختار، يقرر. الاختلافات الصغيرة في معدل التخفيف في هذه المنطقة يمكن أن تسبب تقلبات كبيرة في x و س وما لم يتم التحكم في معدل التخفيف بدقة شديدة ، فقد يحدث الغسل.

تم العثور على توافق ممتاز بين نظرية الكيموستات والنتائج التجريبية للعديد من أنظمة الاستزراع. عندما تحدث الانحرافات ، فإنها ترجع في المقام الأول إلى التشغيل غير الكامل للمفاعل. على سبيل المثال ، إذا لم يتم خلط الوعاء جيدًا ، سيكون لبعض السائل وقت مكوث أعلى في المفاعل من الباقي ولن تكون التركيزات موحدة في ظل هذه الظروف ، فإن المعادلات المشتقة في القسم لا تصمد. وبالمثل ، إذا التصقت الخلايا بالأسطح الزجاجية أو المعدنية في المفاعل وتنتج نموًا في الجدار ، فسيتم الاحتفاظ بالكتلة الحيوية في الوعاء ولن يحدث الانجراف حتى عند معدلات التخفيف العالية. تحدث انحرافات أخرى إذا تم السماح بالوقت غير الكافي حتى يصل النظام إلى حالة الاستقرار.

تركيزات الحالة المستقرة في ناظم كيميائي

ال Zymomonas Mobilis تُستخدم خلايا المثال 32.13 لثقافة ناظم كيميائي في مخمر 60 م 3. يحتوي العلف على 12 جم لتر -1 جلوكوز كس للكائن 0.2 جم لتر -1. (أ)

ما هو معدل تدفق التغذية المطلوب لتركيز ركيزة الحالة المستقرة 1.5 جم لتر -1؟

بمعدل تدفق (أ) ، ما هي كثافة الخلية؟

عند معدل تدفق (أ) ، ما هو تركيز الإيثانول الناتج؟

الحل: صXS = 0.06 جرام.صPX = 7.7 جم -1 ميكرومترالأعلى = 0.3 ساعة -1 كس = 0.2 جم -1 مس = 2.2 جم -1 ح -1 سأنا = 12 جم 1 -1 الخامس = 60 م 3. من المثال 32.13 ، فص = 3.4 ساعة -1. من التعريف العام للعائد في القسم 11.6.1 ، صملاحظة = صPX صXS = 0.46 جم جم -1.

عندما يقترن تخليق المنتج باستقلاب الطاقة كما هو الحال بالنسبة للإيثانول ، x يتم تقييمه باستخدام المعادل. (13.61). وبالتالي:

بافتراض عدم وجود الإيثانول في العلف ، صأنا = 0. يتم إعطاء تركيز المنتج في الحالة المستقرة بواسطة Eq. (13.65):

تحويل الركيزة وإنتاجية الكتلة الحيوية في ناظم كيميائي

يتم تشغيل المخمر 5 م 3 بشكل مستمر مع تركيز الركيزة للتغذية 20 كجم م -3. The microorganism cultivated in the reactor has the following characteristics: μmax = 0.45 h −1 , كس = 0.8 kg m −3 , صXS = 0.55 kg kg −1 . (أ)

What feed flow rate is required to achieve 90% substrate conversion?

How does the biomass productivity at 90% substrate conversion compare with the maximum possible?

For 90% substrate conversion, س = (0.1 سأنا) = 2 kg m −3 . From Eq. (13.58) :

Assuming maintenance requirements and product formation are negligible, from Eq. (13.69) :


Half Lives and Why They Matter

The main difference between the various benzodiazepines is the length of time they are active in the body. This is measured by the half-life of each drug.

“The duration of action of a drug is known as its half life. This is the period of time required for the concentration or amount of drug in the body to be reduced by one-half. We usually consider the half life of a drug in relation to the amount of the drug in plasma.”

وبعبارة أخرى ، فإن ملف half-الحياة من أ المخدرات is the time it takes for it to be reduced by half. This will depend on many factors, including how the body processes and gets rid of the drug, and can vary from a few hours to a few days. The half-life given for any drug is not an exact figure and, in reality, it can vary from person to person.

A drug's half-life matters because for many, a shorter half life might mean less withdrawal issues, i.e:

a short half-life = increased withdrawal symptoms

a long half-life = less withdrawal symptoms

Short-acting meds have a short half life. For example, Xanax has a half life of 6-12 hours.

This means is the medication is processed quickly and leaves your body more quickly. These can carry a greater risk of withdrawal symptoms because your body has less time to heal and adapt to working without the drug. These short acting drugs carry a higher risk of the user developing interdose withdrawal.

Long-acting meds have a long half-life. For example, Valium has a half life of up to 200 hours.

This means that the medication is processed by your body more slowly and takes longer to leave your body. Some find that moving a short half-life benzo to a long half-life one, makes for a much smoother taper and withdrawal, but not everyone can tolerate the transition to the other medication and they find they need to taper directly off the short acting benzo.

This is due to something called interdose withdrawal which is when someone may be experiencing withdrawal symptoms in between doses. For meds with a longer half life this is less likely.

Understanding the half life is critical to planning your taper so you can minimise withdrawal symptoms.

If you look online you will find there are no clearly defined equivalencies for benzodiazepines. We have chosen to publish the numbers from the work done by Professor Ashton who has helped over 300 people withdraw from these medications using her protocol.


ELI5: The half-life of a drug

As one of the lone few that actually NEEDS to be under the influence of certain pharmaceutical drugs to attempt to live as close to a normal life as possible, I've come across-ed a small part of "the half-life" of a drug that I can't seem to find a concrete answer for. It may be implied as bright as day, and I'm just missing it, but I need a concrete answer.

So, as a Computer Science major with no background in biology or pharmacology, with a compulsion to take things literally unless told otherwise, as I understand it, a psychoactive drug in your system (more importantly, your blood stream) goes through a constant process of "leaving the body". For instance, if you take 5 milligrams of a psychoactive drug called pghaweuholzolam, and it has a half life of 10 hours, then 2.5mg's is still in your bloodstream 10 hours after the initial dose.

This may be a completely retarded question, but is that 2.5mgs still affecting you, for lack of a better word, "psychologically"?, despite being advertised for 5-6 hour relief?

In a more specific example, I sometimes take benzos for presentations and speeches in school (also group work.. yea I'm a pussy). Most notably, Xanax or Clonazepam. Xanax is a really short acting drug, with a half life of 11.2 hours. I'll take one for a presentation at 8:00 pm, and the effects wear off in 2-3 hours, yet for some reason, I wake up the next morning still feeling some of the fun effects of xanax. 10+ hours later, despite being advertised to last 2-4 hours. I think, due to the half-life, it lasts much longer.

How does this effect other drugs though, such as marijuana that bind to your fat cells for much longer than other drugs (1-2 weeks?). I've smoked weed before and I have NOT felt the fat stored THC continue to act on my brain chemistry, in ways that benzos will the next day. I assume this has to do with being in the bloodstream.

T****oo** L****oنزدأنادن't Reأد: If a drug is still in your blood stream the next day, even after it's documented half-life time, is it still producing the effects of whatever dose is left in the blood, despite the advertised effects of 4 or so hours (Xanax)?

Edit: sorry if this is jumbled and nonsensical. My midterms almost had me forget the English language entirely. I just dream in algorithms and have nightmares about compiling code. I had a dream my $150 calculator called me a faggot (


مدة

The duration of hormone activity refers to the duration of events that were stimulated by hormone-receptor binding. While typically relatively short and measured in minutes or hours, certain events, such as the onset of puberty, are much longer lasting.

Hormone levels during menstrual cycle: This image depicts the levels of certain hormones during the menstrual cycle (B), as they correspond to follicular growth and ovulation (A). 1. Follicle-stimulating hormone 2. Estrogen 3. Luteinizing hormone 4. Progesterone.


شاهد الفيديو: الاشتقاق حل تمارينTest17 (أغسطس 2022).