معلومة

مستقبل NMDA بوساطة مرجع الشكل اللدونة

مستقبل NMDA بوساطة مرجع الشكل اللدونة



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

نظرًا لأن معظم هذا البحث مضى عليه أكثر من عقد من الزمان ، فإن العثور على ورقة برقم يوضح بوضوح أن اللدونة (العصبية) التشابكية (مثل التقوية طويلة المدى / LTP) هي مستقبلات NMDA التي يتم توسطها قد ثبت أنها صعبة للغاية بالنسبة لي.

هل هناك مرجع جيد لهذا؟


أحد "مراجع Boss" (ما يقرب من 11000 استشهاد حاليًا) لهذا هو Bliss and Collingridge ، نموذج متشابك للذاكرة: تقوية طويلة الأمد في الحُصين. نظرًا لكونه من عام 1993 ، فإنه يحتوي على إشارات إلى بعض الأعمال السابقة في هذا المجال (إذا كان هذا هو ما تبحث عنه). يلاحظ الأشكال المختلفة من اللدونة المستقلة والمعتمدة على NMDA. ورقة أخرى ، من عام 1993 أيضًا ، حول هذا الموضوع هي مالينكا ونيكول ، اللدونة المشبكية المعتمدة على مستقبلات NMDA: أشكال وآليات متعددة

تتضمن بعض المراجعات اللطيفة مع أحدث الأعمال التي تركز على NMDAR نفسها ما يلي:

  • باوليتي وآخرون تنوع الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA: التأثير على خصائص المستقبل ، اللدونة المشبكية والمرض
  • لاو وزوكين ، الاتجار بمستقبلات NMDA في اللدونة المشبكية والاضطرابات العصبية النفسية

ومراجعهم.


الحؤول بواسطة مستقبلات NMDA أثناء تحريض الاكتئاب على المدى الطويل عن طريق التحفيز منخفض التردد

يشير Metaplasticity إلى التعديل المعتمد على النشاط لقدرة المشابك على الخضوع لدونة متشابكة لاحقة. هنا ، تناولنا مسألة ما إذا كانت الحيلة تساهم في تحريض الاكتئاب طويل الأمد (LTD) عن طريق التحفيز منخفض التردد (LFS). أجريت التجارب باستخدام تقنيات التسجيل القياسية خارج الخلية في الطبقة المشعة للمنطقة CA1 في شرائح الحصين المصنوعة من فئران Sprague-Dawley البالغة. تم العثور على درجة تحريض LTD لتكون دالة غير خطية لعدد النبضات خلال 1 هرتز LFS. لوحظ أن Little LTD تتبع 600 أو 900 نبضة ، ولكن حدث LTD مهم بعد 1200 نبضة من LFS ، سواء تم تسليمها في حلقة واحدة ، أو في نوبتين من 600 نبضة تفصل بينهما 10 دقائق. لوحظ نمط مماثل لـ 3 هرتز LFS. تدعم البيانات الاقتراح القائل بأن النبضات التي تحدث في وقت مبكر في قطار LFS هي نقاط الاشتباك العصبي الرئيسية لتحريض LTD ، كما يتم تشغيلها بواسطة المحفزات التي تحدث لاحقًا. استمر تأثير التهيئة لمدة 120 دقيقة على الأقل ، عند الاختبار بإعطاء نوبتين من 1 هرتز LFS (600 نبضة لكل منهما) على فترات مختلفة. لم يكن التحفيز متغاير المشبك ولا التحفيز متماثل المشبك بحد ذاته كافياً لتجهيز LTD. ومع ذلك ، يبدو أن مزيجًا من المحفزات ، الناتجة عن زيادة قوة التحفيز أثناء LFS ، ضروري لإحداث التأثير. ان نخفضت مضادات مستقبلات الميثيل د-أسبارتات (NMDA) بشكل ملحوظ من إجمالي تحريض LTD ، بغض النظر عما إذا كان قد تم إعطاؤه خلال LFS الأول أو الثاني في بروتوكول يستخدم نوبتين من 600 نبضة LFS ، 30 دقيقة على حدة. تدعم هذه النتائج بقوة الفرضية القائلة بأن عمليات metaplasticity المعتمدة على مستقبلات NMDA تساهم في تحريض LTD خلال بروتوكولات LFS القياسية.


مرجع رقم اللدونة بوساطة مستقبلات NMDA - علم الأحياء

تنظم PreNMDARs إطلاق الناقل العصبي الخاص بالمشابك واللدونة المتشابكة.

غالبًا ما تعزز PreNMDARs النقل العصبي بمعدلات محددة من إطلاق الخلايا العصبية قبل المشبكي.

يتم تنظيم التعبير عن ما قبل NMDARs من الناحية التنموية ويتأثر بالتجربة الحسية.

يتم توطين PreNMDARs في الغالب في boutons قبل المشبكي.

غالبًا ما تكون الوحدات الفرعية NMDAR وشلالات إشارات المصب المرتبطة بـ preNMDARs مختلفة عن NMDARs بعد المشبكي.

تنظم الخلايا النجمية اللدونة والانتقال العصبي بوساطة preNMDAR.

تتعطل وظيفة PreNMDAR في العديد من الاضطرابات العصبية وتعد بأن تكون هدفًا علاجيًا مهمًا.

تلعب مستقبلات NMDA قبل المشبكي (preNMDARs) أدوارًا محورية في النقل العصبي الاستثاري واللدونة المتشابكة. إنها تسهل إطلاق الناقل العصبي قبل المشبكي وتعديل الآليات التي تتحكم في النضج المشبكي واللدونة خلال الفترات التكوينية لنمو الدماغ. هناك فهم متزايد لأدوار ما قبل NMDARs في الحسابات التشابكية المعتمدة على التجربة والخاصة بالدائرة. في هذه المراجعة ، نلخص أحدث فهم للتعبير الخاص بالمقصورة ووظيفة ما قبل NMDARs ، وكيف تساهم في معالجة المعلومات الخاصة بالمشابك وعلى مستوى الدائرة.


مقدمة

في الجهاز العصبي المركزي ، يُعتقد أن التحكم ثنائي الاتجاه المعتمد على النشاط في الفعالية التشابكية ، كما يتضح من أشكال مختلفة من التقوية طويلة المدى (LTP) والاكتئاب طويل الأمد (LTD) ، يساهم في العديد من أشكال اللدونة المعتمدة على الخبرة ، بما في ذلك التعلم والذاكرة (Malenka & Bear ، 2004). في المشابك المثيرة ، يتم تنظيم القوة المشبكية إلى حد كبير من خلال التغيرات في وظيفة وعدد مستقبلات الغلوتامات بعد المشبكي ، والتي تشمل مستقبلات حمض البروبيونيك ألفا-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازول (AMPARs) ، ن-ميثيل- d- مستقبلات الأسبارتات (NMDARs) ومستقبلات كاينات (هولمان وهاينمان ، 1994). نظرًا لأن AMPARs هي مستقبلات الغلوتامات الأيونية السائدة التي تتوسط انتقال متشابك قاعدي ، فقد ركزت جميع الأعمال تقريبًا على الآليات الكامنة وراء LTP و LTD على تعديل الاستجابات المتشابكة بوساطة AMPAR. الرأي السائد هو أن NMDARs تلعب دورًا محوريًا في تحريض العديد من أشكال LTP و LTD المعتمدة على النشاط ، من خلال العمل ككاشف مصادفة لإطلاق ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي (Malenka & Bear ، 2004). تعتمد هذه الخاصية على كلٍّ من كتلة قنوات مستقبلات NMDA بواسطة Mg 2+ عند إمكانات غشاء الراحة ونفاذية عالية لـ Ca 2+. يؤدي الارتفاع بوساطة NMDA في Ca 2+ بعد المشبكي إلى تنشيط كينازات ، ولا سيما CAMKII و PKA و PKC والبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) وفوسفاتازات البروتين ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة أو نقصان كثافة AMPAR و / أو التوصيل (Kerchner & Nicoll ، 2008 Newpher & Ehlers ، 2009). في سياق وظيفة NMDARs في اللدونة المشبكية وتكوين الذاكرة (Malenka & Bear ، 2004 Nakazawa وآخرون. 2004) ، السؤال الحاسم هو ما إذا كانت NMDARs ، مثل AMPARs المشبكية ، تخضع لتعديل طويل الأمد بواسطة نشاط متشابك. بمجرد أن كان يُعتقد أنه مستقر نسبيًا عند نقاط الاشتباك العصبي ، بدأت NMDARs المشبكية في الظهور ببطء كموضوعات لدونة شديدة ، ومثل AMPARs ، بطريقة تعتمد على النشاط. تركز هذه المراجعة على التطورات الحديثة في مرونة NMDARs المشبكية التي يسببها النشاط المشبكي.

خصائص مستقبلات NMDA

NMDARs عبارة عن تجميعات غير متجانسة للوحدات الفرعية NR1 (GluN1 ، مع 8 متغيرات لصق مختلفة) و NR2 (GluN2A و GluN2B و GluN2C و GluN2D) و NR3 (GluN3A و GluN3B) التي تشكل قنوات ذات بوابات ليجند ذات خصائص خلوية وبيوفيزيائية مختلفة. تكوين الوحدات الفرعية ومتغيرات لصق (Cull-Candy & Leszkiewicz ، 2004 Paoletti & Neyton ، 2007). لم يتم إثبات القياس المتكافئ لمستقبلات NMDA بشكل ثابت ، ولكن الإجماع هو أنها غالبًا ما تتكون من وحدتين فرعيتين NR1 ووحدتين فرعيتين NR2 (Paoletti & Neyton ، 2007 Ulbrich & Isacoff ، 2008). تحتوي الوحدات الفرعية لمستقبلات NMDA على مجال طويل خارج الخلية N- طرفي ، وثلاثة أجزاء من الغشاء الحقيقي ، وحلقة مسامية عائدة ، ومجال طرفية C داخل الخلايا بطول متغير (Mayer ، 2005). تتفاعل المحطة C للوحدتين الفرعيتين NR1 و NR2 مع العديد من بروتينات السقالات داخل الخلايا ، وتخضع للفسفرة ، وعلى هذا النحو تشارك في تنظيم تهريب المستقبلات ووظيفتها (Salter & Kalia، 2004 Lau & Zukin، 2007 Groc وآخرون. 2009). يرتبط الغلوتامات بالوحدات الفرعية NR2 بينما يرتبط الجلايسين المساعد المساعد بالوحدة الفرعية NR1. يعد المجال N-terminal للوحدات الفرعية NR2 محددًا مهمًا للخصائص الوظيفية لـ NMDARs. يشارك في الحساسية لمثبطات الخيفي مثل ifenprodil والزنك ، وكذلك في تعديل الاحتمالية المفتوحة (Perin-Dureau وآخرون. 2002 هاتون وباوليتي ، 2005 جيلين وآخرون. 2008). تعد الوحدات الفرعية NR2 ضرورية أيضًا لتحديد التقارب العالي للجلوتامات ، والتعديل بواسطة الجلايسين ، والحساسية للكتلة المعتمدة على الجهد بواسطة Mg 2+ ، وحركية قناة الكالسيوم 2+ الجزئية (Cull-Candy & Leszkiewicz ، 2004 Paoletti & Neyton ، 2007) .

يتم ترجمة NMDARs المتشابك في كثافة ما بعد التشابك حيث يتم تنظيمها هيكليًا في مجمع جزيئي كبير يتكون من بروتينات السقالات والمحولات التي تربط فعليًا NMDARs بجزيئات الإشارة النهائية والكينازات والفوسفاتازات ، وبروتينات الغشاء الأخرى مثل بروتينات الالتصاق و mGluRs (حوسي وآخرون. 2000). تمت دراسة تهريب NMDARs من الأجزاء داخل الخلايا إلى الغشاء المشبكي وغير المشبكي على نطاق واسع ومراجعته مؤخرًا (Chen & Roche، 2007 Lau & Zukin، 2007 Groc وآخرون. 2009). يتضمن تصدير الغشاء والإدراج المتشابك لـ NMDARs إشارات تهريب داخلية خاصة بكل وحدة فرعية ومتغير لصق ، وتفاعلات معقدة بين NMDARs ومجموعة متنوعة من البروتينات المتفاعلة ، بما في ذلك بروتينات مجال PDZ مثل PSD-95 و SAP102. يتم أيضًا التحكم بإحكام في إدخال الغشاء والالتقام الخلوي المنظم لـ NMDARs عن طريق الفسفرة (Chen & Roche ، 2007 Lau & Zukin ، 2007). ينظم النشاط المشبكي عدد وتكوين الوحدة الفرعية لمستقبلات الغشاء المشبكي (Lau & Zukin ، 2007). على الرغم من الأدبيات المكثفة حول تنظيم الاتجار الخلوي لـ NMDARs ، فإن فهمنا للآليات الجزيئية الكامنة وراء إدخال واسترجاع المستقبلات في LTP أو LTD من NMDARs يتخلف كثيرًا عن معرفتنا الحالية باللدونة المشبكية لـ AMPARs.

تعديل وظيفة مستقبلات NMDA

نظرًا لأنه من المتوقع أن يكون للتغيرات في عدد وتكوين و / أو وظيفة NMDAR عواقب فسيولوجية ومرضية مهمة ، فقد كان هناك اهتمام واسع بوصف جزيئات إشارات الخلايا القادرة على تعديل NMDARs المتشابك. خارج الخلية ، يمكن تعديل NMDARs بواسطة الجلايسين و d -serine ، اللذين يعملان كمنبهات مشتركة لتقوية وظيفة NMDAR (Johnson & Ascher، 1987 Oliet & Mothet، 2009). يمنع الزنك خارج الخلية وظيفة NMDAR من خلال الارتباط بمجال N-terminal وعن طريق زيادة تثبيط البروتون (Paoletti وآخرون. 2009). تم الإبلاغ أيضًا عن تأثير البولي أمينات ومعدلات الأكسدة والاختزال على وظائف مستقبلات NMDA (Cull-Candy & Leszkiewicz ، 2004).

يحتوي المجال الطرفي C للوحدات الفرعية NMDAR على العديد من مواقع فسفرة السيرين / ثريونين ، وهي ركائز لبروتين كيناز A المعتمد على cAMP (PKA) ، بروتين كيناز C (PKC) ، بروتين كيناز B (PKB) ، CaMKII ، كيناز المعتمد على السيكلين -5 (Cdk5) وكازين كيناز II (CKII) (Chen & Roche ، 2007). على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط PKC و PKA إلى زيادة التيارات التي تتم بوساطة NMDAR ونفاذية Ca 2+ (Chen & Huang ، 1992 Raman وآخرون. 1996 لو وآخرون. 1999 لان وآخرون. 2001 سكيبرديس وآخرون. 2006). تعمل الفسفرة بواسطة عائلة Src من بروتين كينازات التيروزين (SFKs) على تنظيم وظيفة NMDAR. تنشيط العديد من المستقبلات المقترنة بالبروتين G ، بما في ذلك مستقبلات M1 المسكارينية ، ومستقبلات LPA ، ومستقبلات mGluR1 و mGluR5 و PACAP1 ، يعزز وظيفة مستقبلات NMDA عبر الفسفرة لقناة المستقبل NMDA (Salter & Kalia ، 2004). ومن المثير للاهتمام ، يبدو أن المستقبلات المقترنة ببروتين G المختلفة تتقارب مع كينازات عائلة Src التي تشكل مركزًا جزيئيًا لمسارات الإشارات التي تعزز نشاط NMDAR (Salter & Kalia ، 2004). اعتمدت كل هذه الدراسات على التنشيط الخارجي لمسارات تعديل نمدار. لذلك ، فإن الظروف الفسيولوجية التي تحدث في ظلها مثل هذه التعديلات وعواقبها على اللدونة المشبكية المعتمدة على النشاط ظلت في الغالب بعيدة المنال.

LTP لمستقبلات NMDA المتشابكة

كان هناك جدل كبير حول ما إذا كان LTP للاستجابات التي تتم بوساطة AMPAR مصحوبة بتقوية طويلة الأمد من NMDARs المتشابك. تم الإبلاغ عن استجابات بوساطة مستقبلات NMDA المعزولة دوائيًا في CA1 للخضوع LTP الخاص بالمشابك استجابةً لتحفيز عالي التردد لضمانات شافر (Sch) (بشير) وآخرون. 1991 بيريتا وآخرون. 1991) بالتوازي مع LTP للاستجابات بوساطة AMPAR ، على الرغم من أن LTP للاستجابات التي تتم بوساطة NMDAR تتطلب عتبة أعلى للتحريض (Berretta وآخرون. 1991 Aniksztejn & Ben-Ari، 1995). في CA1 ، كان يُنظر إلى LTP في البداية على أنه تقوية سائدة لمكون AMPA بوساطة مستقبلات وتلاها تقوية تناسبية متأخرة لمكون NMDA في حقل EPSP ، بحيث لم يؤثر LTP على المساهمة النسبية لنوعين من المستقبلات ( شياو وآخرون. 1995 انظر أيضا واط وآخرون. 2004) في المشابك القشرية الحديثة. لوحظ لاحقًا LTP الخاص بـ NMDA-EPSCs المعزول في الخلايا الهرمية CA1 واقترح أن يكون من أصل قبل المشبكي (Kullmann وآخرون. 1996). ومع ذلك ، فقد وجدت العديد من الدراسات الأخرى القليل من LTP أو عدم وجوده على الإطلاق من NMDA-EPSCs في ظل ظروف تجريبية مماثلة (Kauer وآخرون. 1988 مولر ولينش ، 1988 بيركل ونيكول ، 1993 لياو وآخرون. 1995 دوراند وآخرون. 1996 Heynen وآخرون. 2000 مونتغمري وماديسون ، 2002). سبب هذه التناقضات غير واضح ، ولكن من المحتمل أن يعتمد على الظروف التجريبية ، وخاصة التخزين المؤقت داخل الخلايا Ca 2+ (انظر Harney وآخرون. 2006) ، وربما على مراحل نمو الحيوانات.

يحدث LTP لـ NMDA-EPSCs أيضًا في التلفيف المسنن (O’Connor وآخرون. 1994 ، 1995) (الشكل 1) ، في الحصين المشابك من الألياف الطحلبية على الخلايا الهرمية CA3 (المشابك mf-CA3) (Kwon & Castillo ، 2008 Rebola وآخرون. 2008) ، وفي الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​البطني (Harnett وآخرون. 2009). استخدمت معظم الدراسات السابقة التي قدمت دليلًا على LTP للاستجابات المشبكية بوساطة NMDA بروتوكولات أدت أيضًا إلى تشغيل LTP لمكون AMPA المتشابك. في الآونة الأخيرة ، لاحظنا وآخرون أن LTP القوي لـ NMDA-EPSCs ولكن ليس من AMPA-EPSCs تم إحداثه في نقاط الاشتباك العصبي mf-CA3 مع دفعات قصيرة من المحفزات (Kwon & Castillo ، 2008 Rebola وآخرون. 2008). يوفر هذا LTP الانتقائي لـ NMDA-EPSCs ، المستحث بأنماط التحفيز ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية ، دليلًا واضحًا على أن NMDARs المشبكية يمكن أن تخضع لتعديلات طويلة الأجل تعتمد على النشاط بآليات مختلفة عن تلك المسؤولة عن LTP لـ AMPARs.

أمثلة على LTP و LTD من NMDARs يتألف التحفيز الكزازي من ثمانية قطارات كل من ثماني نبضات عند 200 هرتز ، فاصل بين القطارات 2 ثانية ، يتم تطبيقه في ظل تكوين المشبك الحالي عند إمكانات الغشاء أثناء الكزاز يستحث LTP لـ NMDA-EPSCs في خلايا حبيبية التلفيف المسنن (مستنسخة من O’Connor وآخرون. 1994 بإذن من Nature Publishing Group). من ناحية أخرى ، فإن التحفيز 1 هرتز لمدة 10 دقائق أثناء الاحتفاظ بالخلايا عند −40 مللي فولت يستحث LTD من NMDA-EPSCs في منطقة CA1 من الحصين (مستنسخة من Selig وآخرون. 1995 بإذن من Elsevier).

لقد تطور فهمنا لآليات LTP لـ NMDA-EPSCs مؤخرًا (الشكل 2) (Grosshans وآخرون. 2002 هارني وآخرون. 2006 هارني وآخرون. 2008 كوون وكاستيلو ، 2008 ريبولا وآخرون. 2008 هارنيت وآخرون. 2009). تقاربت هذه الدراسات حول فكرة أن LTP لـ NMDA-EPSCs يتم التعبير عنها بعد المشبكي وتتطلب تدفق Ca 2+ بعد المشبكي على التوالي لتفعيل النوع الأول mGluRs و NMDARs (O’Connor وآخرون. 1995 هارني وآخرون. 2006 كوون وكاستيلو ، 2008 ريبولا وآخرون. 2008 بينج وآخرون. 2009). في الخلايا العصبية DA ، يتطلب LTP إطلاق Ca 2+ من المتاجر الداخلية ، في حين أن نشاط PKA يحفز LTP من خلال تنظيم حجم تضخيم إشارة Ca 2+ (Harnett وآخرون. 2009). في mf-CA3 المشابك أدينوسين بعد المشبكي2 أ المستقبلات ضرورية لتحفيز LTP لـ NMDA-EPSCs (Rebola وآخرون. 2008). أ2 أ قد تلعب المستقبلات دورًا في تضخيم إشارات Ca 2+ ، على الرغم من أن وظيفتها الدقيقة في التحريض LTP لـ NMDA-EPSCs غير معروفة. من المحتمل أن تتضمن آلية التعبير إدخال NMDARs في الغشاء في عملية تعتمد على PKC و Src (Grosshans وآخرون. 2002 كوون وكاستيلو ، 2008 ريبولا وآخرون. 2008) ، على الرغم من أنه لا يمكن استبعاد التغييرات طويلة الأمد في خصائص NMDARs التشابكية الحالية. في التلفيف المسنن ، هناك دليل على توظيف NMDARs خارج المشبكي ، ولا سيما NMDARs المحتوية على NR2D ، خلال LTP من NMDA-EPSCs (Harney وآخرون. 2008). في المقابل ، في الخلايا العصبية DA ، من غير المحتمل أن يرتبط LTP لـ NMDA-EPSCs بالتغيرات في تكوين الوحدة الفرعية (Harnett وآخرون. 2009). ومن المثير للاهتمام ، أنه في الخلايا الهرمية CA1 ، يمكن أن يتغير تكوين الوحدة الفرعية من NMDARs المتشابك بسرعة بطريقة تعتمد على النشاط عند المشابك الوليدية ، ولكن غير الناضجة (Bellone & Nicoll ، 2007). إن دمج الوحدة الفرعية NR2B في NMDARs المشبكي يغير كلاً من نقل الشحنة وحركية EPSCs المتشابك NMDA ولكن ليس اتساعها (Bellone & Nicoll ، 2007). ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ مؤخرًا أنه في الفئران التي يتراوح عمرها من 2 إلى 3 أسابيع ، نتج LTP من NMDA-EPSCs في الخلايا الهرمية CA1 عن إدخال غشاء للمستقبلات المحتوية على NR2A (Peng). وآخرون. 2009). هناك حاجة إلى مزيد من العمل لفهم الآليات الجزيئية لـ LTP لـ NMDA-EPSCs.

رسم توضيحي تخطيطي لـ LTP لـ NMDARs في المشابك العصبية الليفية المطحونة في قرن آمون دفعات قصيرة من تحفيز الألياف الطحلبية تؤدي إلى تنشيط NMDA و mGluR5 و Adenosine A2 أ المستقبلات التي تحفز بشكل مشترك LTP لـ NMDA-EPSCs في الخلايا العصبية الهرمية CA3. أزواج mGluR5 إلى phospholipase C (PLC) عبر بروتين Gq ، الذي يشجع على تكوين inositol 1،4،5-trisphosphate (IP3) و diacylglycerol (DAG). IP3 يحفز إطلاق Ca 2+ من المتاجر داخل الخلايا ، ويقوم كل من Ca 2+ و DAG بتنشيط بروتين كيناز C. بمجرد تنشيطه ، يمكن لـ PKC أيضًا تنشيط Src kinases. قد يؤدي PKC أو Src إلى إدخال NMDARs الجديد المعتمد على SNARE في الغشاء بعد المشبكي. يمكن أن تعزز kinases PKC أو Src أيضًا الاحتمال المفتوح لـ NMDARs بعد المشبكي ، مما يزيد من ارتفاع Ca 2+ بعد المشبك وبالتالي يفضل تحريض LTP. دور الأدينوزين أ2 أ المستقبلات في LTP لتحريض NMDAR ليست واضحة ولكنها يمكن أن تعتمد على زيادة في ارتفاع الكالسيوم بعد المشبكي 2+ من خلال الاقتران المباشر لـ A2 أ مستقبلات لمسار PLC أو على تقوية وظيفة mGluR5. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تفعيل Src kinase بواسطة A.2 أ قد تسهل المستقبلات أيضًا تحريض LTP لـ NMDA-EPSCs.

LTD لمستقبلات NMDA المتشابكة

على عكس LTP ، LTD من الاستجابات المشبكية بوساطة NMDAR تمت ملاحظتها باستمرار استجابة لبروتوكولات الاستقراء التي تثير NMDAR المعتمدة على استجابات AMPAR (Xie وآخرون. 1992 جين ولين ، 1993 شياو وآخرون. 1994 سيليج وآخرون. 1995 مونتغمري وماديسون ، 2002) (الشكل 1). في التلفيف المسنن ، يبدو أن اتجاه اللدونة لـ NMDAR بعد أي من التحفيز منخفض التردد يعتمد على تركيز Ca 2+ داخل الخلايا في الخلايا الحبيبية ، حيث يتم تحفيز LTD في ظروف السعة العازلة العالية (Harney وآخرون. 2006). يمكن استحثاث LTD الخاصة بالاستجابات المشبكية بوساطة NMDAR من خلال أنماط محددة من النشاط الوارد في الخلايا الهرمية CA1 ، من خلال آليات متميزة على ما يبدو عن تلك الكامنة في LTD لاستجابات AMPAR بوساطة (Selig وآخرون. 1995 موريشيتا وآخرون. 2005 ).

على عكس LTD الخاصة بـ AMPA-EPSCs ، والتي تعتمد على الالتقام الخلوي للمستقبلات بوساطة الدينامين ، فإن LTD الخاصة بـ NMDA-EPSCs في الخلايا الهرمية CA1 لا تتأثر بمثبطات الاستيعاب (Morishita وآخرون. 2005).بدلاً من ذلك ، فإن مثبط الأكتين phalloidin و cofilin الببتيد المثبط لكل كتلة LTD من NMDAR-EPSCs ، مما يدعم دور Ca 2+ - إزالة البلمرة المعتمدة من الهيكل الخلوي الأكتين (Morishita وآخرون. 2005). وبالتالي تقترح هذه الدراسات تغييرًا في وظيفة NMDARs المشبكية ، بما يتوافق مع الدراسات التي أبلغت عن تعطيل معتمد على النشاط لقنوات NMDAR (Rosenmund وآخرون. 1995) عن طريق تعديل الهيكل الخلوي للأكتين (Krupp وآخرون. 1999). ومع ذلك ، عند نقاط الاشتباك العصبي بين أزواج CA3 المتصلة ، فإن LTD من NMDA-EPSCs تعتمد على الدينامين ويبدو أنها تتضمن الالتقام NMDAR (مونتغمري وماديسون ، 2002 مونتغمري وآخرون. 2005). تمت مناقشة دور mGluRs في LTD لاستجابات NMDA-synaptic أيضًا ، مع تقارير عن أيٍّ من الاستقلالية (Morishita وآخرون. 2005) أو الاعتماد على المجموعة الأولى mGluRs (Yi وآخرون. 1995 هارني وآخرون. 2006 بينج وآخرون. 2009). من المحتمل أن يرتبط اعتماد LTD على mGluRs بأحداث الالتقام المتضمنة في اكتئاب الاستجابات المتشابكة بوساطة NMDAR. في الواقع ، تطبيق ناهض المجموعة I mGluR (RS) -3،5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) يؤدي إلى اكتئاب طويل الأمد لـ NMDA-EPSCs في المشابك CA1 بالإضافة إلى استيعاب NMDARs في الخلايا العصبية الحُصَينية المزروعة (سنايدر). وآخرون. 2001). بالإضافة إلى ذلك ، تم إطلاق LTD في الحصين في الجسم الحي يرتبط بانخفاض كل من AMPARs و NMDARs في الكسور الكيميائية الحيوية synaptoneurosomal (Heynen وآخرون. 2000 ).

الاتجاهات المستقبلية

مثل AMPARs المتشابك ، يمكن تعديل NMDAR المشبكي ثنائي الاتجاه من خلال أنماط مختلفة من النشاط المشبكي. بالإضافة إلى ذلك ، هناك ثروة كبيرة من الأدلة ، التي لم يتم تناولها هنا ، على أن NMDARs يتم تنظيمها بإحكام من خلال التجربة أثناء التطوير. بدأ فهمنا لآليات اللدونة المشبكية المعتمدة على النشاط لمستقبلات NMDA في الظهور فقط. تاريخياً ، واجه الموضوع نتائج متناقضة وربما تم التغاضي عنه جزئيًا بسبب المدى المتواضع الظاهر من اللدونة التشابكية لـ NMDARs وعتبة الحث الأعلى نسبيًا المطلوبة لـ LTP. قدمت سلسلة من الدراسات الحديثة دليلاً على أن الأشكال القوية من LTP من NMDARs المتشابك يمكن استنباطها من خلال الأنماط ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية من التحفيز قبل المشبكي. من المتوقع أن يحفز هذا المجال للتحقيق في الآليات التي تساهم في اللدونة المشبكية ، ولتوفير روابط مع معرفتنا الواسعة بمجمعات بروتين NMDAR والآليات الجزيئية لأحداث الاتجار من وإلى المواقع المشبكية. يجب على الدراسات المستقبلية على سبيل المثال استكشاف دور كينازات الغوانيلات المرتبطة بالغشاء (MAGUKs) وإمكانية التبديل في تكوين الوحدة الفرعية من NMDARs المتشابك ، بالإضافة إلى التغييرات في الخصائص الوظيفية الهامة مثل Ca 2+ نفاذية. لاحظت دراسة رائدة باستخدام اثنين من الفوتونين من الغلوتامات أن NMDARs يمكن أن تخضع بالفعل لتعديل يعتمد على النشاط لنفاذية Ca 2+ (Sobczyk & Svoboda ، 2007). يجب أيضًا التحقق من احتمال أن يتوافق LTD مع زيادة الحركة الجانبية لـ NMDARs و LTP لتثبيت وتثبيت المستقبلات الموجودة في المواقع المشبكية (Groc وآخرون. 2009 ).

تعتبر اللدونة المشبكية لـ NMDARs مهمة بشكل خاص لأن هذه المستقبلات تلعب دورًا محوريًا في اللدونة المشبكية ، مثل التغييرات في قوة NMDARs المشبكية من المتوقع أن تؤثر بشكل حاسم على عتبة تحريض اللدونة المتشابكة بوساطة AMPAR ، وكذلك الهيكلية المعتمدة على التجربة اللدونة أثناء التطوير. بالنظر إلى أن NMDARs تتوسط في زيادة في Ca 2+ بعد المشبكي ، فإن الدراسات المستقبلية لها ما يبررها لاستكشاف عواقب اللدونة المتشابكة لمستقبلات NMDA لنشاط العمليات المعتمدة على Ca 2+ ، بدءًا من تنظيم الاستثارة الجوهرية إلى التعبير الجيني ، في الفسيولوجية والظروف المرضية.


دور مستقبلات NMDA قبل المشبكي في Spike Timing-Dependent LTD

جاء الدليل الأول على دور مستقبلات NMDA قبل المشبكي في STDP من التجارب في المشابك L5-L5 للقشرة البصرية حيث تم وصف شكل ما قبل المشبكي المعتمد على مستقبلات NMDA لـ t-LTD (Sj & # x000f6str & # x000f6m et al. ، 2003). يتطلب هذا t-LTD تنشيط المجموعة الأولى mGluRs بعد المشبكي والارتفاع بعد المشبك Ca 2+. تشير النتائج إلى أن هذا الشكل من t-LTD يتم التعبير عنه على أنه انخفاض في احتمالية إطلاق الناقل العصبي ، مما يعني ضمناً إشارة رجعية من ما بعد المشبكي إلى حجرة ما قبل المشبك (Sj & # x000f6str & # x000f6m et al. ، 2003). تم اقتراح هذا الرسول الرجعي ليكون endocannabinoids ، والذي يتوسط العديد من أشكال المدى القصير (Wilson et al. ، 2001 Brown et al. ، 2004) واللدونة طويلة المدى (Chevaleyre et al. ، 2006). وبالتالي ، فقد تم اقتراح أن كاشف المصادفة لـ t-LTD في هذا المشبك هو قبل المشبكي ويتضمن كلاً من مستقبلات NMDA قبل المشبكي ومستقبلات القنب من النوع 1 (مستقبلات CB1) (Sj & # x000f6str & # x000f6m et al. ، 2003) (الشكل # # x200B (الشكل 1 1).

نموذجان من T-LTD المعتمد على مستقبلات NMDA قبل المشبكي. النموذج 1: مستقبلات NMDA قبل المشبكية ومستقبلات CB1 تدفع t-LTD. في هذا النموذج ، أثناء الاقتران السابق قبل المشبكي ، ينشط الغلوتامات التي تم إطلاقها قبل المشبكي mGluRs وإمكانات العمل بعد المشبكي تعزز تدفق Ca 2+. هذا من شأنه أن يؤدي إلى تخليق endocannabinoid (eCB). ينتشر eCB بشكل رجعي ويرتبط بمستقبلات CB1 قبل المشبكي. يؤدي التنشيط المشترك لمستقبلات CB1 قبل المشبكي ومستقبلات NMDA قبل المشبكي إلى اكتئاب متشابك. في هذا النموذج ، يتم تنشيط مستقبلات NMDA قبل المشبكية عن طريق إطلاق الغلوتامات من طرف ما قبل المشبكي. قد يساهم الإطلاق النجمي للناقلات الدبقية (الغلوتامات كمحفز و / أو D-serine أو glycine كمنبه مساعد) في تنشيط مستقبلات NMDA العصبية. النموذج 2: في النموذج الثاني ، لا تعد الإشارات الارتجاعية المعتمدة على eCB ضرورية لتحريض t-LTD (تقاطعات متقطعة) ، ويبدو أن تنشيط مستقبلات NMDA قبل المشبكي وحده كافٍ لدفع t-LTD قبل المشبكي. مصدر تنشيط مستقبلات NMDA قبل المشبكي غير معروف.

تم الحصول مؤخرًا على دليل مباشر لتورط مستقبل NMDA قبل المشبكي في t-LTD في المشابك L4-L2 / 3 من القشرة الحسية الجسدية باستخدام تسجيلات خلية كاملة مزدوجة للخلايا العصبية L4 و L2 / 3 المتصلة متشابكًا عن طريق تحميل مانع قناة مستقبلات NMDA MK- 801 داخل الخلايا عبر ماصة تصحيح في الخلايا العصبية قبل أو بعد المشبكي. لم يتأثر تحريض t-LTD بالتحميل بعد المشبكي لـ MK-801 ولكن تم حظره تمامًا بواسطة MK-801 قبل المشبكي ، مما يشير إلى أن t-LTD يتطلب مستقبلات NMDA قبل المشبكي ، ولكن ليس بعد المشبكي (Rodr & # x000edguez-Moreno and Paulsen ، 2008).

تم تحليل تكوين الوحدة الفرعية لهذه المستقبلات قبل المشبكية (Banerjee et al. ، 2009). لهذا الغرض ، تم استخدام اثنين من مضادات مستقبلات NMDA ، وهما PPDA و UBP141 ، وهما GluN2C / D. منعت هذه المركبات بشكل انتقائي t-LTD في المشابك L4-L2 / 3 مع عدم وجود تأثير على t-LTP في نفس نقاط الاشتباك العصبي ، والتي تم حظرها بدلاً من ذلك بواسطة مضاد GluN2A الذي يفضل الوحدة الفرعية NVP-AAM077. لم يكن لديهم أيضًا تأثير مانع على t-LTD في L2 / 3-L2 / 3 نقاط الاشتباك العصبي ، والتي تم حظرها ، مع ذلك ، بواسطة مضاد انتقائي للوحدات الفرعية GluN2B (Ro 25-6981 Banerjee et al. ، 2009). المركبات المتوفرة حاليًا ليست انتقائية للغاية لمستقبلات NMDA المحتوية على GluN2C / D ، علاوة على ذلك ، فهي مناهضة تنافسية. وبالتالي ، فإن التثبيط الناتج يعتمد على تركيز الجلوتامات الفعال (Neyton and Paoletti ، 2006) ، مما يحول دون استخلاص استنتاجات قوية. ومع ذلك ، وجد التفكك المزدوج ، وحقيقة أن مضادات تفضيل الوحدة الفرعية GluN2C / D لم تمنع t-LTD في مشابك مختلفة ، تشير إلى أن مستقبلات NMDA قبل المشبك L4-L2 / 3 تحتوي على وحدات فرعية GluN2C / D (Banerjee et al. ، 2009). عند توفرها ، يجب أن تؤكد التجارب مع مضادات GluN2C / D غير التنافسية ما إذا كانت النتائج ناتجة عن تكوين وحدة فرعية مختلفة للمستقبلات في مواقع ما قبل وما بعد المشبكي أو إلى حركية مختلفة من عابرات الغلوتامات في مواقع مختلفة. يحول النقص الحالي في المركبات الانتقائية التي يمكنها التمييز بين الوحدات الفرعية GluN2C و GluN2D دون إجراء تحقيق فيما إذا كانت GluN2C أو GluN2D هي الوحدة الفرعية المهمة لتحريض t-LTD. يعد التورط المحتمل للوحدات الفرعية GluN2C / D قبل المشبكي في t-LTD في المشابك من الطبقة 4 إلى الطبقة 2/3 أمرًا مثيرًا للاهتمام بشكل خاص لأن ثابت وقت التعطيل لمستقبلات GluN2C / D المحتوية على الوحدة الفرعية بطيء جدًا (Momiyama et al. ، 1996 Brothwell et al. ، 2008 ويلي ، 2008). قد يكون هذا مناسبًا للنافذة الزمنية الواسعة بشكل خاص لتحريض t-LTD في هذا المشبك (Feldman ، 2000).

تشير عدة أسطر من الأدلة إلى أن هذا الشكل من t-LTD هو قبل المشبكي: (1) يتم حظر t-LTD عندما يتم حظر مستقبلات NMDA قبل المشبكي بواسطة MK-801 الداخلية في التسجيلات من أزواج من الخلايا L4 و L2 / 3 المتصلة بشكل متشابك (Rodr & L2 / 3) # x000edguez-Moreno and Paulsen ، 2008) ، (2) لوحظت زيادة في نسبة النبض المزدوج بعد بروتوكول t-LTD (Bender et al. ، 2006) ، و (3) تحليل معامل التباين (CV) متسق مع تعبير قبل المشبكي (Rodr & # x000edguez-Moreno and Paulsen ، 2008).

على الرغم من أن الدراسات السابقة أوضحت أن إشارات endocannabinoid من خلال مستقبلات CB1 في هذا الشكل من t-LTD في الفئران L4-L2 / 3 نقاط الاشتباك العصبي (Bender et al. ، 2006) ، فقد تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن t-LTD لا تحتاج إلى تنشيط مستقبل CB1 في مشابك الفأر L4-L2 / 3 (Hardingham et al. ، 2008 Banerjee et al. ، 2009) ، مما يشير إلى نوع محتمل و / أو اختلاف في العمر. في المقابل ، تعد مستقبلات CB1 ضرورية لتحريض t-LTD في المشابك الأفقية (L2 / 3-L2 / 3) ، مما يدعم فكرة أن المشابك المثيرة المختلفة على نفس الخلايا العصبية بعد المشبكية يمكن أن يكون لها متطلبات مختلفة لتحريض اللدونة المشبكية (Banerjee وآخرون ، 2009).

يتضح من هذه النتائج أن endocannabinoids ليست إلزامية لجميع أشكال الاكتئاب التشابكي المعتمد على التوقيت. تشير النتائج أيضًا إلى أنه يمكن فصل شكلين متميزين على الأقل من LTD المعتمد على مستقبل NMDA قبل المشبكي ، أحدهما يعتمد على إشارات endocannabinoid والوحدة الفرعية GluN2B (Sj & # x000f6str & # x000f6m et al. ، 2003 Banerjee et al. ، 2009) (الشكل & # x200B (الشكل 1) ، 1) ، وآخر ، مستقل عن endocannabinoids ولكنه يعتمد على مستقبلات NMDA قبل المشبكية التي تحتوي على وحدات فرعية GluN2C / D (Rodr & # x000edguez-Moreno and Paulsen ، 2008 Banerjee et al. ، 2009) (الشكل & # x200B ( الشكل 1). 1). والجدير بالذكر أن هذين الشكلين من t-LTD يشتركان في الاعتماد على مستقبلات NMDA قبل المشبكي ، مما يشير إلى أن مستقبلات NMDA تتوسط t-LTD بينما قد يكون لمستقبلات CB1 دور متساهل.


نقاش

النتيجة الفريدة للدراسة الحالية هي أن التنظيم الخافت للتطوير لوظيفة NMDAR في RGCs يمكن أن يحدث من خلال التجربة البصرية وتعديله عن طريق تغيير ظروف الضوء. لم يتم وصف مثل هذه اللدونة المستقبلة المعتمدة على التجربة من قبل بالنسبة لـ RGCs ، وتشير بياناتنا إلى أن RGCs تظل بلاستيكية لمدة شهر بعد الولادة الأول على الأقل. نظرًا لأن تيارات NMDAR كانت كبيرة وموجودة في جميع RGCs في الأسابيع الأولى بعد الولادة ، ولكنها صغيرة وحاضرة فقط

50 ٪ من RGCs بعد فتح العين ، نقترح أن NMDAR من المحتمل أن يشارك في تكوين اتصال متشابك شبكي ولكنهم فقط لاعبون ثانويون في نقل الإشارات بوساطة الضوء في شبكية العين الداخلية للبالغين. علاوة على ذلك ، منذ تشكلت نقاط الاشتباك العصبي وأصبحت شبكية العين ناضجة شكليًا في نهاية الأسبوع الثاني بعد الولادة ، فمن الجذاب التكهن بأن التنظيم السفلي لوظيفة NMDAR مرتبط بإنهاء فترة البلاستيك في الشبكية الداخلية.

تم وصف التغيير المعتمد على النشاط في الاستجابات التي أثارها الضوء للخلايا العصبية في شبكية العين الداخلية في الفئران الصغيرة من قبل تيان وكوبنهاجن (38). في الآونة الأخيرة ، أظهر المؤلفون أنفسهم تطورًا خاضعًا للتنظيم الضوئي للإشارات المرئية في مسارات شبكية العين وخارجها وتقليم التشعبات (39) ، مما يدعم اقتراح مرونة تعتمد على النشاط في شبكية الثدييات.

تنظيم تطوير نمدار

يتم دعم دور NMDAR في تطوير الدوائر الشبكية من خلال مجموعة متنوعة من الدراسات (20 ، 38-40). أبلغ Liets و Chalupa (20) عن استجابات NMDA التي أثارتها في RGCs المعزولة لشبكية القط الجنين في نقطة زمنية تتطابق مع التطور بعد الولادة لشبكية الفئران ، أي قبل النمو الكبير للتشعبات RGC وقبل تكوين اتصالات متشابكة في الداخل طبقة ضفيرة. ومن المثير للاهتمام ، أنهم لاحظوا انخفاضًا في تصرف NMDAR الوحدوي في RGCs الأقدم ، وهو مؤشر إضافي على حدوث تغيير في مساهمة NMDAR في الإشارات المثيرة أثناء تطور الشبكية. أدت الحقن داخل العين لمضادات NMDA أثناء تطور النمس بعد الولادة إلى تضخم أشجار RGC المتشعبة ، مقارنة بتلك التي كانت قبل حدوث إعادة ترتيب وتنقيح المشابك (S. Bodnarenko ، اتصال شخصي). تشير هذه النتيجة إلى دور مستقبلات NMDA في الضبط الدقيق أو تثبيت نقاط الاشتباك العصبي استجابةً لإفراز الغلوتامات غير المشبكي. نظرًا لأن المشابك الشريطية الجلوتاماتيكية في طبقة الضفيرة الداخلية تتشكل في اليوم التالي للولادة 9 في شبكية الفئران ، فمن الجذاب التكهن بأن وظيفة NMDAR خاضعة للتنظيم السفلي بعد إنشاء اتصال متشابك للبالغين. مثل هذا التنظيم التطوري لوظيفة مستقبل NMDA يتوافق أيضًا مع نتائج Izumi et al. (41) ، الذي أظهر أن RGCs في إإكسبلنتس شبكية الفئران هي الأكثر حساسية للإثارة NMDA في P9 وأنه من P15 على الحساسية يتم تقليلها بشدة ، وتبقى عند مستوى منخفض جدًا عند البالغين.

على الرغم من الأدلة القوية على الدور التنموي لـ NMDAR ، قد لا يزال المرء يجادل بأن الانخفاض في وظيفة NMDA ينتج عن مشاكل منهجية بطريقة قد لا يكون NMDAR قابلاً للقياس بعد الآن بسبب مشاكل المشبك الفراغي إذا تم إعادة توزيعها أثناء التطوير من RGC سوما باتجاه الأطراف البعيدة للتشعبات. ومع ذلك ، تايلور وآخرون. (42) أظهر جيدًا أن القياسات في سوما من RGCs تكشف عن توليد استجابات NMDA مشوهة إلى الحد الأدنى في أطراف التشعبات. علاوة على ذلك ، فإن مشاكل المشبك الفضائي في التشعبات البعيدة لن تقلل من التيارات NMDA ، حيث يتم إعفاءها من كتلة المغنيسيوم في نفس الوقت (43).

تنظيم NMDAR المعتمد على الضوء

في مناطق الدماغ العليا ، بما في ذلك الجهاز البصري ، ثبت جيدًا أن NMDARs تشارك في بعض أشكال اللدونة المعتمدة على الخبرة (21 ، 32 ، 33 ، 44). أفادت دراسة مبكرة لـ Carmignoto و Vicini (45) أن التقصير الطبيعي المنظم تطوريًا لتيارات NMDAR يتأخر في القشرة البصرية للفئران المحرومة من الضوء. تظهر الدراسات الحديثة للقشرة البصرية للفئران أن التجربة البصرية تؤدي إلى تكوين وحدة فرعية متغيرة NMDAR وتقصير مدة التيارات المتشابكة بوساطة NMDAR (23 ، 32 ، 33). نتيجة لذلك ، يتم تقليل مساهمة NMDAR في إرسال الإشارات الاستثارة ، وقد تمت مناقشة هذا التغيير في خصائص NMDAR كشرط لبداية (33) أو نهاية (30) الفترة الحرجة من اللدونة القشرية.

على عكس المراكز المرئية العليا ، أظهرنا هنا أن التنظيم المعتمد على الخبرة لوظيفة NMDAR في شبكية العين لا يرتبط بالتغييرات في تكوين الوحدة الفرعية NMDAR.

هناك دراستان فقط حتى الآن حققتا في تأثير التجربة البصرية على تكوين الوحدة الفرعية NMDAR في شبكية العين (24 ، 25). أظهر Xue و Cooper (24) أنه بالنسبة للحيوانات الضابطة التي تم تربيتها في دورة نهارية فاتحة مظلمة ، أدت فترة تربية مظلمة لمدة أسبوع واحد إلى زيادة الكمية النسبية لبروتين NR1 ، وانخفاض مستوى NR2A ، وعدم حدوث تغيير. في مستوى تعبير الوحدة الفرعية NR2B في الفئران بعد الولادة 12. في عمر شهرين ، كان للتربية المظلمة لمدة أسبوع واحد تأثير أقل ، وفي عمر 6 أشهر ، لم يكن هناك فرق بين الحيوانات ذات التربية الداكنة والحيوانات الضابطة. تم الإبلاغ عن تغييرات تنموية وخاضعة للتنظيم الضوئي مماثلة لـ CamKII وركيزة مستقبلات Glu-R1 في شبكية الفئران (25). تشير هذه الدراسات جنبًا إلى جنب مع اكتشافنا أن وظيفة NMDAR لا يزال من الممكن تغييرها بالضوء في P30 تشير إلى أن مرونة NMDAR في شبكية العين موجودة على الأقل حتى شهرين بعد الولادة.

قد تكون بعض الاختلافات بين نتائج Xue وزملائه (24 ، 25) وبياناتنا بسبب الاختلافات في التصميم التجريبي. أولاً ، أجروا المقارنة بين حيوانات المراقبة والحيوانات المظلمة في P12 ، وهو ما قبل فتح العين مباشرةً ، بينما قمنا بتحليل حيوانات P30. وهكذا ، فإن حيوانات التحكم لدينا التي نشأت في دورة نهارية من الضوء والظلام لديها بالفعل خبرة بصرية لأكثر من أسبوعين مقارنةً بالحيوانات P30 التي نشأت في الظلام الدامس أو حيوانات P12. قد يؤثر هذا الاختلاف العمري بالطبع على أنماط التعبير النسبي للوحدات الفرعية NR.

الفرق الآخر هو أن تحليلهم تم إجراؤه على مستوى mRNA والبروتين باستخدام كسور غشاء متشابك لشبكية العين بأكملها بينما قمنا بتحليل تعبير mRNA للوحدة الفرعية NMDA في RGCs واحد. لقد ظهر في اثنتين من الدراسات الكيميائية الخلوية المناعية ، بما في ذلك دراستنا ، أن NMDAR لا يتم التعبير عنه فقط على خلايا RGCs ولكن أيضًا على خلايا amacrine (4) وحتى على الخلايا الأفقية (6) وأن قوة التعبير تختلف أثناء التطور. وبالتالي ، فإن التعديلات التنموية أو التي يسببها الضوء والتي لوحظت على مستوى الشبكية بالكامل لا تعكس بالضرورة التغييرات التي لوحظت على مستوى الخلية المفردة.

قد يجادل المرء بأن التغييرات الوظيفية قد تنعكس بشكل أكبر من خلال التغييرات في تكوين البروتين في الأغشية المشبكية أكثر من التغيرات في نسب الرنا المرسال. ومع ذلك ، هناك نوعان من الدراسات الأساسية التي تظهر أن التعبير عن مستقبلات mRNAs الفردية ترتبط جيدًا بالخصائص الوظيفية لهذه المستقبلات (للمراجعة ، انظر المراجع 28 ، 31).

ما هي آليات التنظيم النازل NMDAR المعتمد على التجربة في شبكية العين؟ هناك مجموعة متنوعة من الاحتمالات مثل التحولات التنموية في المستوى العام للنشاط ، تعديل NMDAR بواسطة مُعدِّلات عصبية تعتمد على الضوء ، على سبيل المثال الدوبامين أو تنظيم بواسطة عوامل التغذية العصبية ، والتي تُعرف بتعديل نشاط مستقبلات الغلوتامات. ومن المثير للاهتمام ، أن تيارات NMDAR في RGC للفئران الضربة القاضية التي تفتقر إلى عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) صغيرة جدًا فقط حتى خلال الأسبوع الأول بعد الولادة ولكن يمكن زيادتها بشكل كبير عن طريق الحضانة في محلول يحتوي على BDNF لمدة 3 ساعات (Ladewig ، Fellner ، وجونتر ، ملاحظات غير منشورة). منذ أن تم وصف BDNF في القشرة لتعديل انتقال متشابك الجلوتامات عن طريق الفسفرة للوحدات الفرعية NR (46) ، فإن الإجراء المعتمد على الخبرة وبالتالي المعتمد على النشاط لـ BDNF على NMDAR أثناء تطور الشبكية ممكن أو محتمل. ومع ذلك ، فإن تعديل BDNF لمستقبلات الناقل العصبي في القشرة يكون سريعًا ، أي على نطاق زمني من الدقائق (47). وبالتالي ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان التعديل الأبطأ على وظيفة NMDAR ممكنًا أيضًا كما سيكون ضروريًا للتنظيم السفلي المعتمد على الضوء لـ NMDAR في RGCs.

في الختام ، تُظهر البيانات المقدمة هنا بوضوح تنظيمًا يعتمد على الضوء لـ NMDAR مستقل عن التعديلات الهيكلية في تكوين الوحدة الفرعية ، وبالتالي يختلف عن الآليات التي لوحظت في المراكز المرئية العليا.


مراجع

غيج ، F. H. الخلايا الجذعية العصبية Mammalian. علم 287, 1433–1438 (2000)

Gould، E. & amp Gross، C.G. تكوين الخلايا العصبية في الثدييات البالغة: بعض التقدم والمشاكل. J. نيوروسسي. 22, 619–623 (2002)

فان براغ ، هـ وآخرون. تكوين الخلايا العصبية الوظيفية في الحُصين البالغ. طبيعة سجية 415, 1030–1034 (2002)

جيسبيرجر ، إس آند كمبرمان ، ج.تنضج الخلايا العصبية الحُصَينية المولودة في البالغين لتصبح استجابة تعتمد على النشاط. يورو. J. نيوروسسي. 18, 2707–2712 (2003)

Kempermann ، G. ، Kuhn ، H.G & amp Gage ، F. H. المزيد من الخلايا العصبية الحُصَينية في الفئران البالغة التي تعيش في بيئة غنية. طبيعة سجية 386, 493–495 (1997)

van Praag ، H. ، Christie ، B. R. ، Sejnowski ، T.J & amp Gage ، F.H. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 96, 13427–13431 (1999)

شورز ، ت.جيه وآخرون. تكوين الخلايا العصبية عند البالغين تشارك في تكوين الذكريات النزرة. طبيعة سجية 410, 372–376 (2001)

Snyder ، J. S. ، Hong ، N. S. ، McDonald ، R.J & amp Wojtowicz ، J.M. دور لتكوين الخلايا العصبية للبالغين في الذاكرة المكانية طويلة المدى. علم الأعصاب 130, 843–852 (2005)

Biebl، M.، Cooper، C.M، Winkler، J. & amp Kuhn، H.G. تحليل تكوين الخلايا العصبية وموت الخلايا المبرمج يكشف عن قدرة التجديد الذاتي في دماغ الفئران البالغة. نيوروسسي. بادئة رسالة. 291, 17–20 (2000)

Kempermann، G.، Gast، D.، Kronenberg، G.، Yamaguchi، M. & amp Gage، F.H. التحديد المبكر والاستمرار طويل الأمد للخلايا العصبية الجديدة المولدة لدى البالغين في حصين الفئران. تطوير 130, 391–399 (2003)

Gould، E.، Beylin، A.، Tanapat، P.، Reeves، A. & amp Shors، T.J. التعلم يعزز تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين في تكوين الحصين. طبيعة الأعصاب. 2, 260–265 (1999)

أوبنهايم ، آر دبليو موت الخلية أثناء تطور الجهاز العصبي. Annu. القس نيوروسسي. 14, 453–501 (1991)

Zhao، C.، Teng، E. M.، Summers، R.G Jr، Ming، G. L. & amp Gage، F.H. J. نيوروسسي. 26, 3–11 (2006)

كاسبار ، ب.ك.وآخرون. يتوسط الفيروس المرتبط بالغدة بشكل فعال التعديل الجيني المشروط في الدماغ. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 99, 2320–2325 (2002)

Tsien ، J. Z. ، Huerta ، P. T. & amp Tonegawa ، S. الدور الأساسي لللدونة المشبكية المعتمدة على مستقبلات الحُصين CA1 NMDA في الذاكرة المكانية. زنزانة 87, 1327–1338 (1996)

قسطنطين باتون ، M. ، Cline ، H. T. & amp Debski ، E. نشاط منقوش ، تقارب متشابك ، ومستقبل NMDA في تطوير المسارات البصرية. Annu. القس نيوروسسي. 13, 129–154 (1990)

Bliss، T. V. & amp Collingridge، G.L. نموذج متشابك للذاكرة: تقوية طويلة الأمد في الحُصين. طبيعة سجية 361, 31–39 (1993)

Gould ، E. ، Cameron ، H. A. & amp McEwen ، B. S. Blockade للمستقبلات NMDA يزيد من موت الخلايا والولادة في التلفيف المسنن للفئران النامية. J. كومب. نيورول. 340, 551–565 (1994)

Hasbani، M.J، Schlief، M. L.، Fisher، D.A & amp Goldberg، M.P. العمود الفقري الشجيري المفقود أثناء تنشيط مستقبلات الغلوتامات يعود إلى المواقع الأصلية للتلامس المشبكي. J. نيوروسسي. 21, 2393–2403 (2001)

براندت ، إم دي وآخرون. يعرّف تعبير الكالريتينين العابر الخطوة المبكرة بعد التقلص من تمايز الخلايا العصبية في تكوين الخلايا العصبية الحُصَينية لدى الفئران. مول. زنزانة. نيوروسسي. 24, 603–613 (2003)

داير ، A. G. ، Ford ، A. A. ، Cleaver ، K.M ، Yassaee ، M. & amp Cameron ، H. A. البقاء على المدى القصير والطويل من الخلايا العصبية الجديدة في التلفيف المسنن للفئران. J. كومب. نيورول. 460, 563–572 (2003)

Yuan، J. & amp Yankner، B. A. Apoptosis في الجهاز العصبي. طبيعة سجية 407, 802–809 (2000)

صن ، دبليو وآخرون. يتوسط الجين proapoptotic موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الحُصين التي يولدها البالغون باكس. J. نيوروسسي. 24, 11205–11213 (2004)

Katz، L.C & amp Shatz، C.J. نشاط متشابك وبناء الدوائر القشرية. علم 274, 1133–1138 (1996)

سانيس ، جي آر أند ليختمان ، جي دبليو. تطوير الوصل العصبي العضلي الفقاري. Annu. القس نيوروسسي. 22, 389–442 (1999)

إسبوزيتو ، إم إس وآخرون. يلخص التمايز العصبي في الحُصين البالغ التطور الجنيني. J. نيوروسسي. 25, 10074–10086 (2005)

Ge ، S. وآخرون. ينظم GABA التكامل التشابكي للخلايا العصبية المولدة حديثًا في دماغ البالغين. طبيعة سجية 439, 589–593 (2006)

Naruse ، I. & amp Keino ، H. موت الخلايا المبرمج في الجهاز العصبي المركزي النامي. بروغ. نيوروبيول. 47, 135–155 (1995)

Hardingham، G. E.، Fukunaga، Y. & amp Bading، H. Extrasynaptic NMDARs يعارضون NMDARs المشبكي عن طريق تشغيل مسارات إيقاف CREB وموت الخلية. طبيعة الأعصاب. 5, 405–414 (2002)

Hardingham، G. E. & amp Bading، H. إن الين واليانغ من إشارات مستقبلات NMDA. الاتجاهات العصبية. 26, 81–89 (2003)


مراجع

داند ، ر. وآخرون. إنزيم PI 3-kinase هو إنزيم مزدوج الخصوصية: التنظيم الذاتي عن طريق نشاط بروتيني سيرين كيناز جوهري. EMBO J. 13, 522–533 (1994).

Bondev، A.، Rubio، I. & amp Wetzker، R. في المختبر. بيول. تشيم. 380, 1337–1340 (1999).

Toker، A. & amp Cantley، L.C. الإشارات من خلال المنتجات الدهنية لفوسفوينوزيتيد-3-أوه كيناز. طبيعة سجية 387, 673–676 (1997).

كاربنتر ، س. & amp كانتلي ، إل. كينازات الفوسفوينوزيتيد. بالعملة. رأي. خلية بيول. 8, 153–158 (1996).

عوديت ، ج. وآخرون. دور فوسفوينوسيتيد -3 كيناز و PTEN في فسيولوجيا القلب والأوعية الدموية وأمراضها. جيه مول. خلية كارديول. 37, 449–471 (2004).

وايمان ، م. & amp Pirola ، L. هيكل ووظيفة فوسفوينوزيتيد 3-كينازات. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1436, 127–150 (1998).

هوكينز ، P.T. ، Anderson ، K.E. ، Davidson ، K. & amp Stephens ، L.R. التشوير من خلال الفئة الأولى PI3Ks في خلايا الثدييات. بيوتشيم. شركة عبر. 34, 647–662 (2006).

Rückle ، T. ، Schwarz ، M.K. & amp Rommel ، تثبيط C. PI3Kγ: نحو "أسبرين القرن الحادي والعشرين"؟ نات. القس اكتشاف المخدرات. 5, 903–918 (2006).

Kerfant، B.G.، Rose، R.A.، Sun، H. & amp Backx، P.H. ينظم Phosphoinositide 3-kinase gamma انقباض القلب عن طريق التحكم محليًا في مستويات الأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقية. اتجاهات كارديوفاسك. ميد. 16, 250–256 (2006).

Kang ، H. ، Chang ، W. ، Hurley ، M. ، Vignery ، A. & amp Wu ، D. الأدوار المهمة لـ PI3Kγ في تكوين الخلايا العظمية وتوازن العظام. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 107, 12901–12906 (2010).

هاير ، إس وآخرون. ينظم PI3Kγ تلف الغضروف في التهاب المفاصل الالتهابي المزمن. FASEB J. 23, 4288–4298 (2009).

Kelly، A. & amp Lynch، M. علم الادوية العصبية 39, 643–651 (2000).

سانا ، ص. وآخرون. مطلوب Phosphatidylinositol 3-kinase للتعبير ولكن ليس لتحريض أو الحفاظ على التقوية طويلة الأجل في منطقة الحصين CA1. J. نيوروسسي. 22, 3359–3365 (2002).

Opazo، P.، Watabe، A.M.، Grant، S.G.N. & amp O'Dell، T.J. ينظم Phosphatidylinositol 3-kinase تحريض التقوية على المدى الطويل من خلال آليات كيناز مستقلة مرتبطة بالإشارة خارج الخلية. J. نيوروسسي. 23, 3679–3688 (2003).

Horwood ، J.M. ، Dufour ، F. ، Laroche ، S. & amp Davis ، S. آليات الإشارة بوساطة سلسلة phosphoinositide 3-kinase / Akt في اللدونة المتشابكة والذاكرة في الفئران. يورو. J. نيوروسسي. 23, 3375–3384 (2006).

ران ، آي وآخرون. النسخ المستمر والتقوية طويلة المدى المعتمدة على الترجمة الناتجة عن mGluR1 في العصبونات الداخلية الحُصَينية. J. نيوروسسي. 29, 5605–5615 (2009).

لين ، سي. وآخرون. دور لمسار إشارات كيناز PI-3 في تكييف الخوف واللدونة المتشابكة في اللوزة. عصبون 31, 841–851 (2001).

Hou، L. & amp Klann، E. تنشيط هدف phosphoinositide 3-kinase-akt-mammalian لمسار إشارات الرابامايسين مطلوب للاكتئاب طويل الأمد المعتمد على مستقبلات الغلوتامات. J. نيوروسسي. 24, 6352–6361 (2004).

داو ، م. وآخرون. ينظم Phosphatidylinositol 3 kinase خصوصية المشبك للاكتئاب طويل الأمد في الحصين. نات. نيوروسسي. 5, 835–836 (2002).

فان دير هايد ، ل.ب ، كمال ، أ ، أرتولا ، أ ، جيسبن ، و. & amp Ramakers، G.M.J. يُعدِّل الأنسولين اللدونة المشبكية المعتمدة على نشاط الحصين في مستقبل N-methyl-D-aspartate و phosphatidyl-inositol-3-kinase. J. نيوروتشيم. 94, 1158–1166 (2005).

Selbach ، O. وآخرون. يتحكم Orexins / hypocretins في ثبات اللدونة المشبكية طويلة المدى للحصين من خلال التنشيط المشترك للكينازات المتعددة. اكتا فيسيول. (أوكسف) 198, 277–285 (2009).

تشين ، إكس وآخرون. تشوير PI3 kinase مطلوب لاسترجاع الذاكرة السياقية وانقراضها. نات. نيوروسسي. 8, 925–931 (2005).

ميزونو ، إم وآخرون. Phosphatidylinositol 3-kinase: جزيء يتوسط في تكوين الذاكرة المكانية المعتمدة على BDNF. مول. الطب النفسي 8, 217–224 (2003).

باروس ، د. وآخرون. LY294002 ، وهو مثبط لـ phosphoinositide 3-kinase المعطى في حصين الفئران يضعف اكتساب الذاكرة وتوحيدها واستعادتها من أجل تجنب تثبيط التنحي لمرة واحدة. Behav. فارماكول. 12, 629–634 (2001).

Bartlett، S.E.، Reynolds، AJ.، Tan، T.، Heydon، K. & amp Hendry، I.A. تعبير mRNA التفاضلي والمواقع دون الخلوية للأشكال الإسوية PI3-kinase في الخلايا العصبية المتعاطفة والحسية. J. نيوروسسي. الدقة. 56, 44–53 (1999).

Bernstein ، H.G. ، Keilhoff ، C. ، Reiser ، M. ، Freese ، S. & amp Wetzker ، R. توزيع الأنسجة والتوطين تحت الخلوي لفوسفوينوسيتيد 3-كيناز المنشط بالبروتين G. دراسة كيميائية مناعية. خلية مول بيول. 44, 973–983 (1998).

ساساكي ، ت. وآخرون. وظيفة PI3Kγ في تطوير الخلايا الصعترية وتنشيط الخلايا التائية وهجرة العدلات. علم 287, 1040–1046 (2000).

Liu، L. et al. دور الأنواع الفرعية لمستقبلات NMDA في التحكم في اتجاه اللدونة المشبكية في الحصين. علم 304, 1021–1024 (2004).

Zhuo ، M. اللدونة من NR2B مستقبلات NMDA في الذاكرة والألم المزمن. مول الدماغ 2, 4 (2009).

المخيمات ، م وآخرون. يمنع حصار PI3Kγ التهاب المفاصل وتلفها في نماذج الفئران المصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. نات. ميد. 11, 936–943 (2005).

هانسيل ، سي ، ليندن ، دي جي. & amp D'Angelo، E. Beyondallel Fiber LTD: تنوع اللدونة المشبكية وغير المشبكية في المخيخ. نات. نيوروسسي. 4, 467–475 (2001).

بينو ، إس وآخرون. يمنع LTP LTD في الحصين عن طريق تنظيم GSK3 beta. عصبون 53, 703–717 (2007).

بينو ، إس وآخرون. تحقيق منهجي في إنزيمات البروتين المتضمنة في LTD المعتمدة على مستقبل NMDA: دليل على دور GSK-3 ولكن ليس كينازات سيرين / ثريونين أخرى. مول الدماغ 2, 22 (2009).

Hayakawa، M. et al. التوليف والتقييم البيولوجي لـ 4-morpholino-2-phenylquinazolines والمشتقات ذات الصلة كمثبطات جديدة PI3 كيناز p110α. بيورج. ميد. تشيم. 14, 6847–6858 (2006).

موريشيتا ، دبليو وآخرون. يمنع N-ethylmaleimide قمع التثبيط الناجم عن نزع الاستقطاب ويعزز إطلاق GABA في شريحة حصين الفئران في المختبر. J. نيوروسسي. 17, 941–950 (1997).

كولينجريدج ، ج. إل ، بينو ، س ، هاولاند ، ج. & أمبير وانغ ، واي تي. الاكتئاب طويل الأمد في الجهاز العصبي المركزي. نات. القس نيوروسسي. 11, 459–473 (2010).

Zhu و J.J. و Qin و Y. و Zhao و M. و Van Aelst و L. & amp Malinow و R. Ras و Rap يتحكمون في تهريب مستقبلات AMPA أثناء اللدونة المتشابكة. زنزانة 110, 443–455 (2002).

تشو ، واي وآخرون. يزيل Rap2-JNK مستقبلات AMPA المتشابكة أثناء خفض القدرة. عصبون 46, 905–916 (2005).

Bos، J.L.، de Rooij، J. & amp Reedquist، K.A. إشارات Rap1: الالتزام بالنماذج الجديدة. نات. القس مول. خلية بيول. 2, 369–377 (2001).

Yamboliev ، I.A. ، Wiesmann ، K.M. ، Singer ، CA ، Hedges ، J. أكون. J. Physiol. خلية فيسيول. 279، C352-C360 (2000).

نيكولز ، ري. وآخرون. تظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى NMDAR المعتمدة على NMDAR عجزًا في المرونة السلوكية. عصبون 58, 104–117 (2008).

Vanhaesebroeck، B.، Guillermet-Guibert، J.، Graupera، M. & amp Bilanges، B. الآليات الناشئة لإشارات PI3K الخاصة بالشكل الإسوي. نات. القس مول. خلية بيول. 11, 329–341 (2010).

Hisatsune ، C. ، Umemori ، H. ، Mishina ، M. & amp Yamamoto ، T. خلايا الجينات 4, 657–666 (1999).

حوسي ، هـ ، وارد ، ماجستير ، شودري ، شبيبة ، بلاكستوك ، دبليو بي. & amp Grant ، S.G. التحليل البروتيني لمجمعات إشارات بروتين التصاق مستقبلات NMDA. نات. نيوروسسي. 3, 661–669 (2000).

إتكين ، إيه وآخرون. دور في التعلم من أجل SRF: الحذف في الدماغ الأمامي للبالغين يعطل LTD وتشكيل ذاكرة فورية لسياق جديد. عصبون 50, 127–143 (2006).

Kemp، A. & amp Manahan-Vaughan، D. Hippocampal الاكتئاب طويل الأمد والتقوية طويلة المدى يشفران جوانب مختلفة لاكتساب الجدة. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 101, 8192–8197 (2004).

ماناهان فوغان ، د. وأمبير براونويل ، K.H. اكتساب الحداثة يرتبط باستحثاث اكتئاب الحصين على المدى الطويل. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 96, 8739–8744 (1999).

وونغ ، ت. وآخرون. يتوسط الاكتئاب طويل الأمد في الحصين ضعف استرجاع الذاكرة المكانية الناجم عن الإجهاد الحاد. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 104, 11471–11476 (2007).

تسنغ ، هـ وآخرون. الضربة القاضية الكالسينيورين الخاصة بالدماغ الأمامي تؤدي بشكل انتقائي إلى إضعاف اللدونة المشبكية ثنائية الاتجاه والذاكرة العاملة / العرضية. زنزانة 107, 617–629 (2001).

جين ، واي ، كيم ، إس جي ، كيم ، جي ، وورلي ، بي إف. & amp Linden، D.J. الاكتئاب طويل الأمد لإشارات mGluR1. عصبون 55, 277–287 (2007).


مقدمة

الغلوتامات هو ناقل عصبي رئيسي في الجهاز العصبي المركزي ويعمل على مجموعة متنوعة من مستقبلات سطح الخلية ، والتي تسمى مجتمعة مستقبلات الغلوتامات المؤينة للتأين (iGluRs) 15. N- ميثيل-د-مستقبلات الأسبارتات (NMDAR) هي أعضاء في عائلة iGluR الفائقة وهي محورية للعديد من العمليات الفسيولوجية مثل تكوين الذاكرة طويلة المدى واللدونة المتشابكة والعديد من الوظائف المعرفية الأخرى. لذلك ، ليس من المستغرب أن ترتبط العديد من الاضطرابات العقلية ، بما في ذلك الفصام وحبسة الصرع وغيرها من الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ، بخلل NMDAR 21.

بنية

تشكل معظم بروتينات NMDAR مركب بروتين متغاير وظيفي من خلال دمج الوحدة الفرعية الإلزامية NR1 (GluN1) مع أنواع مختلفة من الوحدات الفرعية الأربعة NR2 ، والتي يطلق عليها NR2A-D (GluN2A-D) أو اثنين من الأشكال الإسوية NR3 (GluN3A ، B) 6 ، 19. علاوة على ذلك ، يزداد هذا التعقيد غير المتجانس من خلال حقيقة أن NR1 مهيأ لأحداث الربط البديلة ويمكن أن يؤدي إلى ظهور ثمانية بروتينات إضافية 19. في النهاية ، يؤدي هذا التنوع في تجمعات البروتين إلى ظهور مجموعة متنوعة من مستقبلات NMDAR ذات الخصائص الفيزيائية الحيوية وأنماط التعبير في جميع أنحاء الجهاز العصبي 15.

تحتوي كل من مجمعات البروتين NMDAR هذه على مجال N- طرفي خارج الخلية ومجال ربط يجند للجليسين على GluN1 ومجال ربط الغلوتامات في الوحدات الفرعية GluN2 و GluN3 6. بالإضافة إلى ذلك ، يعد ذيل الكربوكسي داخل الخلايا مجالًا مهمًا آخر لأنه يؤثر على تهريب المستقبلات ، ويرسخ ويتوسط تفاعلات مختلفة مع بروتينات التأشير داخل الخلايا 15.

آلية العمل

يعتمد تنشيط NMDAR على تغييرات توافقية متتابعة لتخفيف حصار المغنيسيوم الذي يتحقق عن طريق إزالة الاستقطاب السريع للأغشية وربط كل من روابط الجلايسين والغلوتامات 6 ، 21. وهذا بدوره يزيل القوى الكهروستاتيكية المثبطة للمغنيسيوم ويسمح بتدفق الكالسيوم ونقل الإشارات طويلة الأمد (أي التقوية طويلة المدى) ، وهي آلية رئيسية للتعلم وتكوين الذاكرة 10.

اللائحة

نظرًا لتنوعها الكبير وتعبيرها الواسع الانتشار عبر الجهاز العصبي وحقيقة أن NMDARs تشارك في العمليات الفسيولوجية الأساسية المتعلقة بالأداء المعرفي ، فليس من المستغرب أنه على مدى العقد الماضي تم استثمار العديد من الجهود في فهم تنظيم ووظيفة هذه المستقبلات .


نموذج ميكانيكي لنقل متشابك NMDA و AMPA بوساطة مستقبلات في المشابك الحصينية CA3-CA1 الفردية: نهج متعدد النطاقات الحسابية

0.55 مللي ثانية ، مزودة بوظيفة أسية واحدة) بعد نهاية نبضة غلوتامات واحدة (الشكل 3 أ). علاوة على ذلك ، يبدو أن كل من وقت التعرض للجلوتامات (المحدد بواسطة عرض النبض) وتردد التحفيز يؤثران بشدة على عدد المستقبلات غير الحساسة التي تم الوصول إليها بعد حدث واحد قبل التشابك [36] (الشكل 3 ب). يشير التعطيل الأسرع ، مقارنةً بإزالة التحسس التي تنبأ بها النموذج ، إلى خاصية مستقبلات AMPA للخضوع بشكل تفضيلي لتراكم مؤقت للحالات المزيلة للحساسية بدلاً من الحالات المفتوحة.

12 لمستقبلات NMDA و

45 لمستقبلات AMPA. تؤدي القيمة المنخفضة الموجودة لمستقبلات NMDA إلى تجميع زمني أكثر كفاءة لحالاتها المفتوحة. في الواقع ، عندما قمنا بمحاكاة النموذج بدفعة واحدة قبل التشابك العصبي من 5 نبضات غلوتامات بسعة 1 مم وعرض 1 و 5 و 10 مللي ثانية ، مع ترددات داخل الاندفاع تبلغ 10 و 50 و 100 هرتز ، لاحظنا ، بشكل فعال ، جمع NMDAs المفتوحة (الشكل 4C-E).

2.3 تؤثر العلاقة الزمنية بين المحفزات ما قبل وما بعد المشبكي بقوة على كفاءة النقل التشابكي

2.3.1. لا تعد EPSPs بوساطة AMPA كافية لتخفيف كتلة Mg 2+ بكفاءة من مستقبلات NMDA

2.3.2. التزامن بين التحفيز قبل وبعد المشبكي يزيد بشكل كبير من مساهمة مستقبل NMDA في انتقال متشابك

2.5 أضعاف) ، وكذلك في Ca 2+ التي تغلغلت في القناة (

4.5 أضعاف) ، أثناء التحفيز قبل وبعد المشبكي المقترن مقارنةً بالتحفيز قبل المشبكي وحده ، مما يُظهر تأثير التيسير المشبكي بوساطة bAP على توصيل مستقبلات NMDA (الشكل 7).

200 نانومتر (تركيز Ca 2+ بعد التشابك الناتج عن حدث واحد قبل التشابك وحده) بحد أقصى

1.4 ميكرومتر (الشكل 8). يتم الحصول على هذه القيمة عندما يسبق حدث ما قبل التشابك حدث ما بعد التشابك (إيجابي Δt) من

20 مللي ثانية ، بالاتفاق مع نموذج Hebbian STDP لدونة التشابك (انظر Feldman 2012 [20] للمراجعة).

2.4 التحليل الحركي والدوائي لمتغيرات NMDA: تكامل متعدد النطاقات

8.5 أضعاف لمتغيرات Glu413Gly و Cys461Phe ، على التوالي (الشكل 11 أ). علاوة على ذلك ، توقع النموذج الحركي لتنشيط إنزيم CaMKII بوساطة Ca 2+ كميات أقل بكثير من CaMKII المنشط لـ Glu413Gly (

23 ضعفًا) مقارنة بالنوع البري (الشكل 11 ب). بالنظر إلى الدور الرئيسي الذي يلعبه إنزيم CaMKII في الآلية الجزيئية الكامنة وراء عملية اللدونة المشبكية ، يشير الانخفاض الحاد المتوقع في كفاءة تنشيط هذا الإنزيم إلى شدة هذه المتغيرات الهيكلية النادرة. في الواقع ، نظرًا لأنه يبدو أن المرونة العصبية التي يحركها CaMKII تتأثر سلبًا بشكل كبير ، فمن المحتمل أن تظهر أنماط ظاهرية عصبية مرضية شديدة ، بما في ذلك ضعف التعلم والذاكرة.


دور إشارات الجلوتاماتيرجيك بوساطة مستقبلات NMDA في أمراض الأعصاب المزمنة والحادة

تمتلك مستقبلات N-Methyl-D-aspartate (NMDARs) دورين متعارضين في الدماغ. من ناحية ، تتحكم NMDAR في الأحداث الحاسمة في تكوين وتطوير التنظيم المشبكي واللدونة المتشابكة. من ناحية أخرى ، يمكن للإفراط في تنشيط NMDAR أن يعزز موت الخلايا العصبية في الحالات المرضية العصبية. يعمل تدفق Ca 2+ كمحرك أساسي بعد تنشيط قناة NMDAR. يرتبط عدم التوازن في توازن الكالسيوم 2+ بالعديد من الأمراض العصبية بما في ذلك الفصام ومرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون والتصلب الجانبي الضموري.هذه الحالات المزمنة لها تقدم طويل يعتمد على العوامل الداخلية والخارجية. ترتبط العوامل الخارجية مثل النوبات الحادة لتلف الدماغ بالظهور المبكر للعديد من هذه الحالات العقلية المزمنة. هنا ، سنراجع بعض الأدلة الحالية حول كيف يمكن لإصابة الدماغ الرضحية أن تسرع من ظهور العديد من الحالات العصبية ، مع التركيز على دور توزيع NMDAR والعواقب الوظيفية في توازن الكالسيوم المرتبط بخلل وظيفي متشابك وموت الخلايا العصبية الموجودة في هذه المجموعة من الأمراض المزمنة.

1 المقدمة

أهمية مستقبلات NMDA في استتباب الكالسيوم: الهيكل والخصائص. في الجهاز العصبي المركزي للثدييات ، α-أمينو -3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازوليبروبيونيك (AMPARs) و N-methyl-D-aspartate glutamatergic receptoric (NMDARs) تتوسط في المقام الأول سرعة النقل العصبي الاستثاري. الخصائص المميزة ، بما في ذلك نفاذية Ca 2+ العالية ، تسمح لـ NMDARs بلعب دور حاسم في نمو الدماغ ، وعلم الأمراض العصبية ، واللدونة المشبكية [1]. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن NMDARs تلعب دورًا هيكليًا في المشبك من خلال تجنيد السقالات ومجمعات الإشارات من خلال مجالاتها داخل الخلايا [2 ، 3]. يعد عدد وخصائص وتكوين الوحدة الفرعية لـ NMDARs المتشابك أمرًا بالغ الأهمية للعمل المشبكي السليم والحفاظ على سلامة المشبك ، وتنظيم تدفق الكالسيوم وشلالات الإشارات المختلفة المرتبطة بتنشيط المستقبلات [4]. من ناحية أخرى ، يساهم إلغاء التنظيم في التدفق المناسب لـ Ca 2+ من خلال NMDARs في موت الخلايا العصبية في إصابات الدماغ الحادة ، بما في ذلك السكتة الدماغية ونقص التروية ، ولكنه يساهم أيضًا في فقدان الخلايا العصبية الكامنة وراء العديد من الأمراض العصبية التنكسية مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض هنتنغتون (HD) [5].

من الناحية الهيكلية ، فإن NMDARs عبارة عن مسام قناة رباعية التجانس تكونت بواسطة الوحدة الفرعية GluN1 الإلزامية ، بالإضافة إلى الوحدات الفرعية GluN2 أو GluN3. تحتوي هذه الوحدات الفرعية على العديد من المتغيرات: الوحدات الفرعية GluN1 مع ثمانية متغيرات لصق وأربع وحدات فرعية GluN2 (GluN2A-D) ووحدتان فرعيتان GluN3. تحتوي كل وحدة فرعية ، من الناحية الهيكلية ، على طرف N خارج الخلية ، وحلقة عائدة تشكل مسام القناة ، وطرف C داخل الخلايا. تتكون NMDARs الوظيفية ، في الدماغ الأمامي للجهاز العصبي المركزي ، من وحدتين فرعيتين GluN1 ووحدتين فرعيتين GluN2 / 3 [6]. يرتبط الجلوتامات بالوحدة الفرعية GluN2 بينما يربط D-serine و glycine ، وهما متعاونان ، الوحدة الفرعية GluN1 في مواقع متشابكة وخارج المشبكية ، على التوالي [7]. مجال كتلة Mg 2+ و Ca 2+ نفاذية في المسام التي شكلتها الحلقة الداخلية [6]. تعطي وحدات GluN2 الفرعية خصائص فيزيائية حيوية ودوائية محددة ومهمة ، بما في ذلك الحساسية للجلوتامات والبروتونات والبولي أمين والزنك 2+ ، والتعديل بواسطة الجلايسين ، ونفاذية Ca 2+ ، وحركية القناة التفاضلية ، بما في ذلك وقت التعطيل والاحتمال المفتوح [8]. تتحكم وحدات GluN2 الفرعية في تهريب وتسليم NMDARs إلى غشاء البلازما والمقصورات المشبكية من خلال مجالاتها داخل الخلايا [6].

في هياكل الدماغ مثل جذع الدماغ ، والحصين ، والقشرة المخية الحديثة ، تزداد نسبة GluN2A / 2B أثناء نمو ما بعد الولادة المبكر [9]. على سبيل المثال ، في الحصين ، يُظهر مثبط GluN2B الانتقائي ، ifenprodil ، انخفاضًا يعتمد على العمر في تأثير حصار NMDAR في الجرذان بين اليوم الأول بعد الولادة (P1) والشباب البالغ (

ص 21) [10]. يمكن تقدير التغيرات في نسبة GluN2A / 2B عن طريق قياس mRNA [11 ، 12] أو مستويات البروتين [13]. وحدات GluN2 السائدة في الدماغ الأمامي للثدييات ، 2A و 2B ، تتحكم أيضًا في تهريب NMDARs بقواعد محددة للوحدة الفرعية: يبدو أن الوحدات الفرعية GluN2A أكثر وفرة في المواقع المشبكية بينما GluN2B موجود في كل من المجالات المشبكية وخارج المشبكية. تتمتع المستقبلات المحتوية على GluN2B بمعدلات انتشار أسرع من المستقبلات المحتوية على GluN2A ، مما يساهم في إثراء GluN2A في المواقع المشبكية الناضجة [14]. وهكذا ، يتم إدخال المستقبلات المحتوية على GluN2B في المشبك بطريقة مستقلة عن النشاط أو بطريقة تأسيسية. في المقابل ، يتطلب دمج المستقبلات المحتوية على GluN2A نشاطًا متشابكًا وتتراكم داخل الخلايا عندما يتم حظر النشاط [15].

تم وصف التأثيرات السامة للجلوتامات لأول مرة منذ عدة سنوات مع اكتشاف أن تطبيق L-glutamate تسبب في حدوث تسمم في الطبقات الداخلية للشبكية. في هذه الدراسة ، تم حقن الجلوتامات في الفئران حديثي الولادة والبالغين يوميًا. في الفئران P4 ، أدى حقن الغلوتامات إلى تقليل الطبقة النووية الداخلية إلى نصفها وتقليل كبير في طبقة الخلايا العقدية بعد 2-4 أيام من العلاج مقارنةً بالحيوانات الضابطة. في الفئران البالغة ، كان لتأثير حقن الغلوتامات تأثيرات مشابهة لتلك الموجودة في الفئران P4 خلال دقائق من الحقن ، بما في ذلك انخفاض كبير في الطبقة النووية الداخلية لشبكية العين وطبقة الخلايا العقدية [16]. في عام 1969 ، تمت صياغة مصطلح السمية المثيرة [17]. باستخدام الحقن تحت الجلد للجلوتامات في فئران ما بعد الولادة ، أوضح المؤلفون أن النخر العصبي الحاد في عدة مناطق من الدماغ كان ناتجًا عن السمية المثيرة [17]. في نموذج نقص الأكسجين ، باستخدام الخلايا العصبية الحُصين في المختبر، أظهرت الخلايا التي عولجت بمانع ما بعد المشبكي من الأحماض الأمينية المثيرة (g-D-glutamylglycine) موت الخلايا العصبية مقارنة بالخلايا العصبية غير المعالجة. يعمل هذا التأثير الوقائي أيضًا في الخلايا العصبية المعالجة خارجيًا بالجلوتامات [18]. وبالمثل ، فإن المضاد الانتقائي لـ NMDARs يخفف بشكل كبير من إصابة الخلايا العصبية في الخلايا العصبية القشرية المستزرعة [19] ، بما في ذلك 2-amino-7-phosphonoheptanoate (APH) ، 2-amino-5-phosphonovaleric acid (APV) ، و phencyclidine (PCP). بالإضافة إلى الآثار الحادة للجلوتامات ، يبدو أن العديد من الأمراض المزمنة لها عنصر مثير للإثارة. تشمل هذه الأمراض مرض الزهايمر (AD) ، ومرض باركنسون (PD) ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) ، ومرض هنتنغتون (HD).

يعتبر مبادل الصوديوم والكالسيوم من غشاء البلازما (NCX) أحد أهم البروتينات التي تعمل على الحفاظ على التركيز الفسيولوجي للكالسيوم في الخلية [20]. من خلال العمل مع القوة الدافعة من تدفق Na + ، يقوم هذا الناقل ببثق Ca 2+ في الظروف العادية. ومع ذلك ، يتأثر الناقل بالإفراط في تنشيط NMDARs والحمل الزائد التالي Ca 2+ بعد التحفيز السام للإثارة [21]. ينتج عن السمية المفرطة زيادة كبيرة في تدفق الكالسيوم 2+ بشكل أساسي من قنوات NMDAR المفتوحة التي تسبب ارتفاعًا ثانويًا في تركيز Ca 2+ داخل الخلايا. يرتبط هذا الحمل الزائد الثانوي بموت الخلايا العصبية الناجم عن الحمل الزائد للكالسيوم [22]. يحدث خلل في التوازن في الكالسيوم 2+ في العديد من الحالات العصبية بما في ذلك الصرع ، ومرض الزهايمر ، واضطراب الشخصية النخاعية ، والتصلب الجانبي الضموري ، والسكتة الدماغية ، وإصابات الدماغ الرضحية (TBI). إنها آلية شائعة للسمية ، والتي يمكن أن تكون نتيجة مباشرة للتغييرات في توزيع NMDARs مما يؤدي إلى خلل وظيفي متشابك وموت الخلايا العصبية.

توزيع متشابك مقابل خارج المشبكي والإشارات المرتبطة. تعد NMDARs أكثر ديناميكية مما كان يُفترض في الأصل ، مع الخلايا العصبية القادرة على تنظيم الكمية والتوزيع وتكوين الوحدات الفرعية لنمدار المتشابك وخارج المشبكي [7 ، 8 ، 15]. ومع ذلك ، فإن الإشارات والآليات التي تتحكم في وجود NMDARs في مجالات مختلفة تعتمد على حالة الفسفرة للوحدة الفرعية GluN2B [23]. تعتبر فسفرة التيروزين 1472 من GluN2B أمرًا بالغ الأهمية للحفاظ على NMDARs عند المشبك ومنع الالتقام الخلوي ، في حين يرتبط الفسفرة لـ GluN2B في التيروزين 1336 بإثراء NMDARs خارج المشبك [23]. كلا موقعي الفسفرة عبارة عن ركائز من عائلة Src كيناز ، فين [24]. علاوة على ذلك ، يتم تعديل حالة الفسفرة في NMDARs بواسطة بروتين التيروزين فوسفاتاز المخصب بشكل قاتل (STEP) من خلال مسارين متوازيين: نزع الفسفرة المباشر لـ GluN2B-Tyr 1472 [23 ، 25] وبشكل غير مباشر عن طريق نزع الفسفرة وتعطيل فاين [26]. من ناحية أخرى ، يتم تنظيم STEP بشكل تفاضلي بواسطة NMDARs متشابك وخارج المشبكي [24]. يتم توطين هذه المستقبلات في أجزاء مميزة من الغشاء العصبي حيث تبدأ مسارات الإشارة عند تنشيطها بواسطة الغلوتامات [27 ، 28]. تتضمن مسارات الإشارات في اتجاه مجرى تحفيز NMDAR بروتينات متعددة (الجدول 1) ، سيتم تمييز بعضها فقط هنا. ينشط التنشيط المتشابك لـ NMDARs سلسلة إشارات تتضمن تنشيط ERK عبر MEK1 [29 ، 30] ، لكن تنشيط NMDARs المتشابك وخارج المشبكي يعزز التنشيط متبوعًا بإلغاء تنشيط إشارات ERK [31 ، 32]. تتضمن الآلية التنشيط من خلال فسفرة ERK عن طريق التحفيز المشبكي لـ NMDARs ، أو نزع الفسفرة ERK وتعطيله عن طريق تحفيز NMDARs خارج المشبك [28]. يؤدي تنشيط ERK من خلال NMDARs المشبكي [27 ، 29] إلى إحداث الفسفرة وتفعيل عامل النسخ CREB [33]. يتضمن تدفق الكالسيوم من خلال NMDARs المشبكي تنشيط MEK1 وأخيراً تنشيط ERK1 / 2 [32]. في المقابل ، فإن تحفيز NMDARs خارج المشبك يثبط مسار CREB من خلال نزع الفسفرة من موقع التنشيط [34]. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط التحفيز المتشابك NMDAR فقط بتنشيط مسار إشارات PI3K / akt kinase [35].

من ناحية أخرى ، فإن تعطيل ERK (عن طريق تحفيز مستقبل NMDA خارج المشبكي) يرتبط بتنشيط كالأين وانقسام STEP [36]. يتضمن تدفق Ca 2+ من خلال NMDARs خارج المشبك ربط الفوسفاتيز STEP بالقناة ، مع تثبيط مباشر لـ ERK 1/2. يبدو أن لاعبًا رئيسيًا آخر ، CaMKII ، له دور في تنشيط كلا المسارين (تنشيط NMDARs المشبكي وخارج المشبكي) جزئيًا بسبب خصائصه متعددة الوظائف [37]. هدف مثير للاهتمام لـ ERK 1/2 هو البروتين المعروف باسم Jacob [38]. يعمل يعقوب بالانتقال إلى النواة في شكل فسفوري أو غير فسفري. ومع ذلك ، يرتبط الشكل الفسفوري فقط بمستوى مرتفع من الشكل الفسفوري لـ CREB (p-CREB) ، و Arc 3.1 ، و BDNF بينما يرتبط الشكل غير المفسفري لـ Jacob بمستويات منخفضة من شكل نشط نسبيًا من CREB ، p-CREB [38 ، 39]. يتم فسفرة جاكوب بواسطة ERK1 في Ser 180 بعد تحريض النشاط المشبكي ، بما في ذلك LTP (ولكن ليس LTD). يرتبط انتقال شكل جاكوب غير الفسفوري إلى النواة بالأحداث الضارة في المشبك والتي تتسبب لاحقًا في موت الخلايا في دماغ الفئران [38]. في السنوات القليلة الماضية ، تم وضع فرضية موحدة جنبًا إلى جنب مع "فرضية الوحدة الفرعية" (الوحدات الفرعية GluN2B المرتبطة بالسمية) مع "فرضية التوطين" (NMDARs خارج المشبك المرتبط بالسمية) لربط النتائج المثيرة للجدل [40]. مثال جيد على هذه النقطة هو التجارب في الثقافة العصبية والفئران المعدلة وراثيًا حيث تم تبديل الطرف C للوحدات الفرعية GluN2 (A و B) لتحديد مشاركة هذا المجال في السمية التي يسببها NMDA ، مع الطرف C من GluN2B (مجالات أخرى من GluN2A) يُظهر اقترانًا فيزيائيًا / وظيفيًا أقوى بمسار PSD-95-nNOS ، مما يؤدي إلى قمع التنشيط الوقائي للـ CREB [41].

2. دور NMDARs في إصابات الدماغ الرضحية وغيرها من الأضرار الحادة

2.1. إصابات الدماغ الرضحية ، الملاءمة ، والآلية: دور الجلوتامات

إن الإصابات الدماغية الرضية هي نتيجة للقوة الخارجية الميكانيكية بما في ذلك الكدمة ، والتسارع السريع ، والموجات المتوسعة التي تنتج أضرارًا معرفية مؤقتة أو دائمة وتؤدي إلى تغيرات جسدية ونفسية اجتماعية بما في ذلك الصداع ، ومشاكل الذاكرة ، ونقص الانتباه ، وصعوبة التفكير ، وتقلب المزاج ، والإحباط [51، 52]. على المستوى العالمي ، يعد إصابات الدماغ الرضية مشكلة صحية خطيرة ، وتشكل سببًا رئيسيًا للوفاة والعجز بين الشباب [52] ، مع تكلفة عالية على المجتمع بسبب سنوات طويلة من الإعاقة أو الوفاة. في الولايات المتحدة ، تشير التقديرات إلى حدوث حوالي 1.7 مليون حالة من الإصابات الدماغية الرضية سنويًا [53]. في أوروبا ، يعد الإصابات الدماغية الرضية من بين الأسباب الثلاثة الأولى للتكاليف الطبية المتعلقة بالإصابات [54]. يرتفع عدد حالات الإصابة بإصابات الدماغ الرضية بشكل حاد ويرجع السبب الرئيسي إلى زيادة استخدام السيارات في البلدان الأقل نموًا [55]. في البلدان الأكثر تقدمًا ، تحدث غالبية حالات الإصابة الدماغية الرضية بسبب السقوط لدى كبار السن [56]. إصابات الدماغ الرضية هي حالة معقدة حيث يكون الضرر الهيكلي والوظيفي نتيجة للإصابة الأولية والثانوية [57]. تحدث الإصابة الأولية نتيجة لقوة خارجية ويمكن أن تؤدي إلى نزيف وأنسجة وتلف محور عصبي. تتطور الآفة الثانوية من دقائق إلى أشهر بعد الآفة الأولية ، وتولد تنشيط الشلالات الأيضية بما في ذلك التغيرات الخلوية والجزيئية مثل السمية المثيرة ، والالتهاب ، والأضرار التأكسدية ، والإصابة المشبكية [58 ، 59].

أحد الأسباب المهمة للضرر الذي يؤدي إلى الإصابة الثانوية هو التهاب الأعصاب بسبب فقدان الخلايا النجمية ، التي تنظم توفر الغلوتامات في المشبك. تعمل ناقلات الجلوتامات GLT-1 و GLAST الموجودة في الخلايا الدبقية على تنظيم الغلوتامات خارج الخلية وتحد من سمية الإثارة عن طريق إزالة الغلوتامات الزائدة [60]. يتم تشغيل جزء من فقدان وظائف الخلايا النجمية عن طريق السيتوكينات الالتهابية بما في ذلك عامل نخر الورم-α، والتي توجد بمستويات عالية في السائل الدماغي الشوكي خلال 24 ساعة من صدمة الدماغ [61]. تتحكم الخلايا النجمية في فائض الغلوتامات من الامتداد ، وعندما تتأثر وظائفها ، يتفاقم تأثير السمية المثيرة بعد إصابات الدماغ الرضية. تؤثر الخلايا النجمية أيضًا على استثارة الخلايا العصبية وتنظمها [62] ، والانتقال العصبي [63 ، 64] ، واللدونة في المشابك الجلوتاماتيكية [60] ، ولكن لم يتم استكشاف الآليات الكامنة وراء دورها في إصابات الدماغ الرضية.

الآلية المركزية الكامنة وراء الإصابات الدماغية الرضية هي سمية الغلوتامات (أو السمية التي يسببها الغلوتامات) والحمل الزائد للكالسيوم داخل الخلايا الذي يؤدي إلى شلالات كيميائية حيوية تؤدي إلى تلف التشابك العصبي وموت الخلايا العصبية [65-67]. يحث TBI على زيادة التعبير عن الوحدات الفرعية GluN1 و GluN2A و GluN2B من NMDARs في قرن آمون من الفئران [68]. ومع ذلك ، لم يتم استكشاف ما إذا كانت هذه NMDARs متشابكة أو خارج المشبكي. لا يوجد وظيفي أو في الجسم الحي دليل على دور NMDARs خارج المشبكي في إصابات الدماغ الرضية. ومع ذلك ، وجدت دراسة حديثة أن NMDARs خارج المشبك مفرط النشاط نتيجة لإصابة التمدد في زراعة الخلايا القشرية [69] ، مما يشير إلى أن تنشيط NMDAR خارج المشبك قد يكون أهدافًا علاجية محتملة للوقاية من الآفات الثانوية في إصابات الدماغ الرضية.

بالإضافة إلى العواقب السامة للإثارة والالتهابات الناتجة عن إصابات الدماغ الرضية ، فإن الإجهاد التأكسدي المرتبط بالضرر الثانوي له عواقب مهمة على وظائف الخلايا العصبية [65] مع دور مهم في اختلال وظائف الميتوكوندريا [70]. يمكن أن يكون للإجهاد التأكسدي عواقب ليس فقط على بقاء العصبونات ولكن أيضًا لأن اللدونة المشبكية تتأثر تحت ظروف الأكسدة [71 ، 72] ، ليصبح هدفًا آخر مثيرًا للتدخل في إصابات الدماغ الرضية.

يعد فقدان الخلايا العصبية والتغيرات المشبكية من الخصائص الشائعة في مجموعة واسعة من الأمراض العصبية ، بما في ذلك مرض باركنسون ومرض الزهايمر حيث يكون فقدان الذاكرة أكثر الأعراض لفتًا للانتباه. وبالتالي ، ليس من المستغرب أن تتأثر مناطق الدماغ الضرورية للتعلم والذاكرة ، مثل الحُصين والقشرة المخية الحديثة [73] ، في هذه الحالات المرضية. تشترك الإصابات الدماغية الرضية مع هذه الأمراض في الانخفاض في عدد الخلايا العصبية وعدد نقاط الاشتباك العصبي: ينتج عن الكدمة القشرية انخفاض في عدد نقاط الاشتباك العصبي الكلي وإجمالي الخلايا العصبية في حصين الفئران المعرضة للإصابة بإصابات الدماغ الرضية [74]. في الفئران ، يكون الإصابات الدماغية الرضية المعتدلة قادرة على تقليل مقياس التفرع الشجيري بعد ثلاثة أيام من الاصطدام [67]. تؤدي إصابات الدماغ الرضية أيضًا إلى حدوث عجز في التعلم المكاني يستمر لمدة 90 يومًا من التجربة كما تم قياسه بوقت استجابة الهروب (باستخدام متاهة الماء) في 7 و 30 و 60 و 90 يومًا بعد إصابات الدماغ الرضية [75].

تزداد مستويات الأحماض الأمينية المثيرة ، وخاصة الجلوتامات ، في الفضاء خارج الخلية بعد إصابات الدماغ الرضحية [76] مما يؤدي إلى تنشيط الآليات السامة للتسمم بالإثارة. تشمل النتائج الوظيفية في نماذج إصابات الدماغ الرضحية ضعفًا في اللدونة المشبكية المقاسة بعدم القدرة على إحداث تقوية طويلة المدى (LTP) في شرائح حصين الفئران [77 ، 78] والضعف الإدراكي في الاستكشاف التلقائي والذاكرة المكانية [79-83]. التعديلات في NMDARs الناتجة عن إصابة الخلايا العصبية تجعل النظام أكثر عرضة للضرر الناجم عن الغلوتامات [84-86] بآلية تعتمد على تركيز Ca 2+. تتكون ديناميكية التغيرات في NMDAR من مرحلتين: يتناقص مستوى المستقبلات بشكل عابر في الحُصين بعد إصابات الدماغ الرضحية [87] ، لكن الخلايا العصبية المستزرعة تظهر زيادة في NMDARs خارج المشبكية المحتوية على GluN2B بعد التمدد الميكانيكي [69]. وبالتالي ، من الممكن أن يغير TBI ديناميكيات Ca 2+ العصبية بشكل أساسي من خلال تحفيز NMDAR خارج المشبك.

مستقبل الغلوتامات مؤثر في التقلص العضلي AMPA يتعرض للخطر أيضًا في ظروف الإصابات الدماغية الرضية. بعد TBI ، لوحظ انخفاض في إزالة حساسية AMPARs [88 ، 89]. تظهر خطوط أخرى من الأدلة أن إصابات الدماغ الرضية تعزز الفسفرة GluR2 والاستيعاب الداخلي وتعزز التعبير عن الكالسيوم 2+ AMPARs المنفذة في قرن آمون [88 ، 89]. يخفف هدف التماثل الفوسفاتيز والتنسن (PTEN) للتثبيط من موت الخلايا العصبية الحُصَينية بعد الإصابة عن طريق تقليل انتقال الوحدات الفرعية GluR2 إلى الغشاء ، على غرار تأثير حجب AMPARs التي تفتقر إلى GluR2 ، وكلاهما في المختبر [90]. يتم تنشيط نفس PTEN عن طريق تحفيز NMDARs خارج المشبكي [91]. من الممكن العثور على نقاش مباشر بين تأثيرات إصابات الدماغ الرضية على كل من AMPARs و NMDARs مما يوسع الهدف الجلوتاماتيرجى لـ TBI.

3. نقص التروية / ضخه

إصابة نقص التروية / إعادة التروية هي تلف الأنسجة الذي يحدث عندما يعود تدفق الدم إلى الأنسجة بعد فترة من نقص التروية. إعادة إدخال الجزيئي O2 في الأنسجة الدماغية عند إعادة التروية يؤدي إلى الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يتم بدء سلسلة من تكوين ROS بواسطة جيل

، والذي يتم إنشاؤه بواسطة NADPH أوكسيديز (NOX). NO وقد يتفاعل معًا لإنتاج كميات كبيرة من جزيء نشط مؤكسد أكثر بكثير ، بيروكسينيتريت (

) ، وهو عامل مؤكسد قوي يسبب إصابة خلوية تالية لنقص الأكسجة [92]. ، المتكون من التفاعل الذي يتم التحكم فيه بالانتشار مع أكسيد النيتروجين ، هو عبارة عن أنواع عالية السمية من أنواع الأكسجين التفاعلية. تم اقتراح أن عددًا من التأثيرات السامة لأكسيد النيتروجين ترجع إلى التوليد اللاحق لـ [93] (الشكل 1). سامة للخلايا من خلال عدة آليات ، بما في ذلك بدء أكسدة الدهون ، والتثبيط المباشر لإنزيمات سلسلة الجهاز التنفسي الميتوكوندريا ، وتعطيل قنوات الصوديوم الغشائية ، وتعديل البروتينات المؤكسدة ، وتثبيط الإنزيمات المضادة للأكسدة [94]. بسبب طبيعتها السامة ، يمكن أن تشارك في عدد من الحالات الالتهابية [95 ، 96] ، وأمراض القلب والأوعية الدموية [97] ، والأمراض التنكسية العصبية [98]. تم التورط في العديد من عمليات الألم الفيزيولوجية المرضية ، مثل فرط التألم الحراري المرتبط بالتهاب وإصابة الأعصاب [99] ، وفرط التألم الناجم عن المواد الأفيونية وتحمل مضادات الأفيون [100] ، وتنشيط العمود الفقري لـ NMDARs [101]. زيادة نشاط NMDAR في النخاع الشوكي ، كما تم اكتشافه من خلال زيادة الفسفرة للوحدة الفرعية GluN1 ، يشارك بشكل حاسم في تطوير التحسس المركزي للألم المزمن [102 ، 103].علاوة على ذلك ، يُعتقد أنه يساهم في التحسس المركزي من خلال تغيير تنشيط NMDAR عن طريق بروتينات النترتة التي تعتبر مهمة في الحفاظ على معالجة مسبب للألم الطبيعي ، مثل MnSOD [104] وناقلات الغلوتامات وسينثاز الجلوتامين [105 ، 106]. تعمل النترات الوسيطة لـ SOD على تثبيط الإنزيم ، مما يؤدي إلى زيادة O2 والمستويات ، مما يؤدي إلى استجابة عصبية معززة بعد المشبكي تساهم في التحسس المركزي [101 ، 107]. تؤدي نترات ناقلات الغلوتامات وسينثاز الجلوتامين إلى تعطيل استتباب الغلوتامات وزيادة النقل العصبي للجلوتامات ، وتكمن أحداث الإشارات الناتجة وراء التحسس المركزي [105]. عندما يتم نترات ناقلات الغلوتامات ، يؤدي تعطيلها إلى زيادة تركيزات الجلوتامات وتغيير انتقال التشابك العصبي [105] (الشكل 1). يتم أيضًا تعطيل تصنيع الجلوتامين ، الذي يحفز تحويل الجلوتامات والأمونيا إلى الجلوتامين ، عن طريق النترات بواسطة [106]. وبالتالي ، يشارك بشكل حاسم في التسبب في الاعتلال العصبي الناجم عن الإصابة بنقص التروية / ضخه ، والذي يتشكل في الحبل الشوكي استجابة لتفعيل NMDAR ويساهم في تطوير التحسس المركزي.

يغير نشاط ناقل الغلوتامات في الخلايا النجمية. يؤدي الغلوتامات الزائدة إلى فرط نشاط NMDARs.

4. السكتة الدماغية

السكتة الدماغية هي سبب رئيسي للوفاة والعجز في البلدان المتقدمة. نظرًا لأن موت الخلايا العصبية في الدماغ بعد السكتة الدماغية هو عملية نشطة وطويلة الأمد [108] ، فإن فهم آليات إشارات الموت الكامنة يمكن أن يؤدي إلى علاجات تقلل من تلف السكتة الدماغية حتى عند إعطائها عدة ساعات إلى أيام بعد السكتة الدماغية. من المحتمل أن هناك العديد من الآليات التي تكمن وراء تلف السكتة الدماغية ، مع كون الإثارة التي تتوسطها NMDARs عاملًا أساسيًا [109 ، 110]. لم يتم اعتبار التنشيط المفرط لـ NMDAR مجرد حدث مرضي شائع يؤدي إلى موت الخلايا العصبية في العديد من الاضطرابات العصبية [111] ، بل له أيضًا دور مركزي في موت الخلايا العصبية الدماغية عقب السكتة الدماغية. في الواقع ، تحمي حاصرات NMDAR الخلايا العصبية من الإصابات العصبية الدماغية في كليهما في المختبر و في الجسم الحي النماذج [109 ، 111 ، 112].

في الدماغ المتقدم للبالغين ، حيث تحدث السكتة الدماغية بشكل متكرر ، يتم تحديد موضع مستقبلات GluN2A ومستقبلات GluN2B بشكل تفضيلي في المواقع المشبكية وخارج المشبكية ، على التوالي [6 ، 113-115]. ترتبط فرضيات "موقع NMDAR" و "النوع الفرعي NMDAR" ارتباطًا وثيقًا [88 ، 89]. والجدير بالذكر أن تحفيز NMDARs المشبكي وخارج المشبكي سيؤدي في الغالب إلى تنشيط بقاء الخلايا العصبية المعتمدة على مستقبلات GluN2A ومسارات موت الخلايا العصبية بوساطة GluN2B ، على التوالي. ينشط الإرسال المتشابك الطبيعي في الغالب مستقبلات GluN2A ، مما يؤدي إلى الحفاظ على بقاء الخلايا العصبية من خلال تنشيط مجمع إشارات البقاء على قيد الحياة العصبية (NSC) على الفور في اتجاه مجرى هذه المستقبلات مثل مسار إشارات ربط عنصر الاستجابة الدورية لـ AMP (CREB) [ 116-118] ، فوسفوينوزيتيد 3-كيناز (PI3K) [119] ، وركيزة تفاعل كيناز- D تبلغ 220 كيلو دالتون (Kidins220) [120].

في شرائح الحصين التي يحدث فيها نقص التروية دوائيًا ، لوحظ ارتفاع في الغلوتامات كنتيجة للتشغيل العكسي لناقلات الغلوتامات [121]. يؤدي انتشار الغلوتامات إلى المواقع خارج المشبكية بشكل تفضيلي إلى تحفيز المستقبلات المحتوية على GluN2B التي تتوسط الموت عن طريق تنشيط مجمع إشارات الموت العصبي (NDC) المرتبط بهذه المستقبلات. بالقرب من مسام القناة للمستقبلات المحتوية على GluN2B. يسمح هذا بالتنشيط الفعال لـ nNOS بواسطة تدفق Ca 2+ الذي يدخل مسام القناة ، مما يؤدي إلى إنتاج NMDAR بوساطة جزيء NO عالي السمية العصبية [122-126]. تشمل البروتينات الأخرى التي تم تحديدها في NDC بروتين كيناز 1 المرتبط بالموت (DAPK1) ، وهو بروتين يشير إلى الموت [127] يتم تجنيده في NDC من خلال تفاعله مع GluN2B بعد تحدي السكتة الدماغية [128] ، PTEN [129] ، وهو جزيء جيد التوصيف يعزز موت الخلايا والذي تم تحديده مؤخرًا على أنه مكون حاسم في NDC [91 ، 130] ، وأخيراً calpains ، عائلة من بروتينات السيستين Ca 2+ المنشطة والتي تلعب دورًا رئيسيًا في ترجمة Ca 2+ تدفق NMDARs إلى تلف الخلايا العصبية [120 ، 131 ، 132] (المكونات الموضحة في الشكل 2). هنا ، نحدد NSC و NDC بشكل فضفاض لتشمل جميع بروتينات إشارات البقاء والموت العصبية التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بمسام قناة NMDAR إما من خلال التقسيم المكاني في المشبك ، في المواقع خارج المشبك ، أو من خلال تفاعلات البروتين البروتين المباشرة أو غير المباشرة مع NMDARs [113]. بالنظر إلى أن بعض مسارات الإشارات هذه يتم تنشيطها في اتجاه مجرى تنشيط NMDAR ، فإن التدخلات التي تستهدف هذه المسارات قد توفر نافذة علاجية أطول لعلاج السكتة الدماغية.

5. TBI كعامل خطر للإصابة بالأمراض العصبية: دور NMDARs

من الممكن التمييز بين الاعتلال الدماغي الرضحي المزمن (CTE) حيث يحدث مرض تنكس عصبي متقدم مصحوبًا بصدمات متكررة (تشمل الأمثلة الرياضيين والعسكريين) وحدث واحد حاد من إصابات الدماغ (عادةً بسبب الحوادث). سنركز هنا على كيفية قدرة الأحداث الصادمة الفردية على تسريع تطور الحالات العقلية المزمنة. سيتم وصف العديد من الحالات العصبية وكيفية مساهمة الإصابات الدماغية الرضية في هذه الحالات. لا ترتبط جميع الحالات بمرض الإصابات الدماغية الرضية ، ولكن كل هذه الأمراض تشترك في آلية مشتركة للتسمم بوساطة الغلوتامات. هناك مجموعة كبيرة من الأدلة تشير إلى أن إصابات الدماغ الرضية هي عامل خطر مرتبط ببدء وتطور مرض الزهايمر والبارزة ، ولكن الأمراض العصبية التنكسية الأخرى مثل HD و ALS لديها عدد قليل جدًا من التقارير السريرية لحدث مفاقم [88 ، 89 ، 133]. يشترك الضرر الثانوي المرتبط بـ TBI في الآلية الجزيئية للضرر المرتبط بهذه المجموعة من الأمراض العصبية. تم وصف المزيد من الخصائص العامة لـ TBI في وقت سابق في هذه المراجعة.

5.1 مرض الزهايمر

الزهايمر هو الشكل الأكثر شيوعًا من الخرف والأمراض التنكسية العصبية الأكثر انتشارًا بين كبار السن [134]. ارتبط تقدم مرض الزهايمر بالفقدان الانتقائي للخلايا العصبية في الحُصين والقشرة المخية الحديثة ، ومناطق الدماغ التي تشارك في الذاكرة والإدراك. يتميز الزهايمر بفقدان متشابك غير طبيعي ببتيد أميلويد بيتا (أβ) تجهيز Aβ السلائف البروتين (APP) ، وفرط الفسفرة من تاو ، وهو بروتين مرتبط بالأنابيب الدقيقة. مستويات عالية من الخلايا Aβ ويعتقد أن تراكم الشكل المفرز هو عامل مسبب مركزي للتنكس العصبي في ميلادي [135]. أحد أنظمة الناقلات العصبية الأكثر تضررًا في مرض الزهايمر هو نظام الجلوتامات وخاصة الإرسال بوساطة NMDARs [136]. تشير العديد من التقارير إلى أن تفعيل NMDARs من قبل A.β قد يحدث التراكم في مراحل مبكرة من المرض [137]. أظهرت دراسة حديثة أن أβ تقوم الأنواع قليلة القسيمات على وجه التحديد بتنشيط NMDARs المحتوية على GluN2B مما يؤدي إلى ارتفاع فوري في الكالسيوم في الخلايا العصبية القشرية المستزرعة ، مما يؤدي إلى عدم توازن استتباب الكالسيوم [138] (الشكل 2 (أ)). يُظهر التثبيط الدوائي لـ NMDARs المحتوية على GluN2B بواسطة ifenprodil أن الزيادات في Ca 2+ ، التي يسببها Aβ oligomers ، تتوسطها بشكل أساسي هذه الوحدة الفرعية [138]. أحد العلاجات الدوائية لمرض الزهايمر المعتمد من قبل إدارة الأدوية الفيدرالية (FDA) ، ميمانتين ، هو مانع NMDAR غير تنافسي مفتوح القناة ، وقد تم وصفه في المقام الأول كدواء يحافظ على الذاكرة لمرضى الزهايمر في المرحلة المتوسطة إلى المتأخرة [139]. يربط ميمانتين NMDARs بتقارب منخفض ، مما يعادي NMDARs التي تم تنشيطها بشكل مفرط. نظرًا لكونها سريعة نسبيًا خارج المعدل ، لا تتراكم الميمانتين بشكل كبير في القناة للتدخل في الإرسال المتشابك. الأهم من ذلك ، لقد ثبت أن الميمانتين جيد التحمل وأكثر أمانًا من مضادات NMDAR غير الانتقائية الأخرى. ارتبطت NMDARs خارج المشبك إلى حد كبير بسمية NMDAR في AD والتي قد تفسر الآثار العلاجية لميمانتين ، والتي تستهدف NMDARs خارج المشبك بدلاً من NMDARs المتشابكة في نفس الخلية العصبية. قد يفسر هذا أيضًا سبب تحمل الميمانتين جيدًا. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم الإبلاغ عن أن Mg 2+ ، وهو مانع داخلي لـ NMDARs يرتبط بالقرب من موقع ربط الميمانتين بتركيزات فسيولوجية ، يقلل من تثبيط الميمانتين للمستقبلات المحتوية على GluN2A و GluN2B ، في حين أنه ليس له أي تأثير على تثبيط ميمانتين بوساطة من المستقبلات المحتوية على GluN2C و GluN2D. يشير هذا إلى أنه يجب مراجعة آلية عمل الميمانتين المفترضة من أجل إعادة النظر في الأدوار المحتملة لوحدات GluN2C و GluN2D [140]. ومع ذلك ، مع الأخذ في الاعتبار أن NMDARs في مناطق الدماغ المصابة في AD تتكون أساسًا من وحدتي GluN2A و GluN2B ، قد لا تكون هذه الملاحظة الأخيرة ذات صلة بعمل هذا المركب في AD [136]. يوضح استخدام ميمانتين كعلاج دوائي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمرض الزهايمر نجاح العلاجات التي تنظم انتقال الجلوتامات ويشير إلى أن المضادات الأخرى التي تستهدف NMDARs يمكن استخدامها لعلاج أعراض مرض الزهايمر ، على سبيل المثال ، ifendropil ، وهو مضاد انتقائي للوحدات الفرعية GluN2B ، يمكن تستخدم لمنع الخلل التشابكي في نماذج AD [141 ، 142]. دعمًا لهذه الفكرة ، كان كل من ifenprodil و MK-801 (مثبط NMDAR لقناة المسام) قادرين على منع تقليل تنظيم PSD-95 ومستويات سينابتوفيسين التي يسببها Aβ1–42 علاج أوليغومرات [141] ، مما يدل على أن التنظيم الدوائي الانتقائي لانتقال الجلوتامات هو بداية جيدة في البحث عن عقار مستهدف لعلاج مرض الزهايمر.

أظهرت الدراسات الحديثة أن الناجين على المدى الطويل من إصابة واحدة فقط متوسطة إلى شديدة أظهروا تشابك ليفي عصبي وفير وموزع على نطاق واسع (NFTs) و Aβ لويحات في ما يقرب من ثلث الحالات ، ولكن هذا نادر بشكل استثنائي في الضوابط غير المصابة [143]. والمثير للدهشة أن اللويحات الموجودة في مرضى إصابات الدماغ الرضية تشبه بشكل لافت للنظر تلك التي لوحظت في المراحل المبكرة من ميلادي [144]. تظهر مثل هذه النتائج النتائج طويلة المدى لحدث واحد من الإصابات الدماغية الرضية [145]. وجدت دراسة أخرى حيث خضع مرضى إصابات الدماغ الرضية لفحص الحالة البسيطة ، والتنميط الجيني للبروتين الشحمي E ، و amyloid-PET زيادة في تراكم الأميلويد وتواتر أليل APOE4 في مرضى إصابات الدماغ الرضحية المعتدلة الذين يعانون من ضعف إدراكي [146]. في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لمرض الزهايمر ، قامت العديد من الدراسات بالتحقيق في Aβ بعد إصابة الدماغ التجريبية في الفئران المعدلة وراثيا ، الإبلاغ عن زيادة وانخفاض أحمال البلاك [147 ، 148]. اللاعبون الرئيسيون الآخرون الآخرون في التنكس العصبي الذي لوحظ في مرض الزهايمر هم الركام داخل الخلايا الذي يتكون من شكل مفرط الفسفرة من تاو [149]. تاو أمر بالغ الأهمية بالنسبة لـ A.β السمية العصبية [150]. أβ غير قادر على إحداث سمية في حالة عدم وجود تاو [150]. علاقة أβ تم تحديد السمية بوساطة تاو من خلال NMDARs في مزارع الحصين ذات النمط العضوي من Aβ فئران معدلة وراثيًا مقترنة بالتعبير الفيروسي عن بروتين تاو من النوع البري البشري (hTau) [151]. أβ تعبر الفئران عن APP البشري مع الطفرة السويدية والقطبية المشتركة [152] وتظهر داخل الخلايا Aβ عجز الودائع والسلوك في متاهة ص والمتاهة المائية [152]. الإفراط في التعبير عن hTau في A.β شرائح تزيد من الضرر التشابكي الملحوظ في A.β الحيوانات [151]. التأثيرات المشبكية الضارة في arcAβ يتم منع الحيوانات التي تفرط في التعبير عن hTau باستخدام مضاد NMDAR المحتوي على GluN2B ifenprodil. في المقابل ، فإن المضاد PEAQX (لـ NMDARs المحتوية على GluN2A) لا يمنع السمية المتشابكة [151].

من حيث توزيع NMDAR وما إذا كان التحفيز المتشابك أو خارج المشبكي مرتبطًا بمرض الزهايمر ، يتم منع فسفرة جاكوب ويتم نقل الشكل غير الفسفوري إلى النواة بعد Aβ العلاج [39]. يرتبط هذا التأثير بانخفاض في فسفرة CREB ومستويات BDNF [38]. استخدام المضاد ifenprodil في مزارع خلايا الحصين المعالجة بـ A.β، يتم منع سمية الأميلويد ، وتعديل إشارات Jacob-CREB [142] ، مما يشير إلى أن NMDARs المحتوية على GluN2B تلعب دورًا مركزيًا في علم أمراض Aβ السمية العصبية.

في AD والحالات العقلية المزمنة الأخرى ، يتم التحكم في عدم التوازن في Ca 2+ من خلال ديناميات NMDARs. عوامل الخطر الداخلية (الجينية) ، وكذلك العوامل الخارجية (النظام الغذائي ، والتعرض للبيئة السامة ، أو الحوادث) يمكن أن تؤثر على هذا التنظيم الصارم. الحالات الحادة ، بما في ذلك إصابات الدماغ الرضحية ، قادرة على خلل في التوازن Ca 2+ وزيادة القابلية لتقديم هذه الظروف (الشكل 2 (أ)). وجدت دراسة أجريت على 649 مشاركًا أن إصابة الرأس المبلغ عنها ذاتيًا مرتبطة بالبدء المبكر وزيادة خطر الإصابة بضعف الإدراك والخرف ، ووجود تغيرات مرضية من النوع AD ، وزيادة خطر الوفاة [153]. تراكم أβ يتم التوسط بواسطة إصابات الدماغ الرضية التي تم عرضها في دراسة أجريت على 152 من أدمغة الإصابات الدماغية الرضية بعد الوفاة في نطاق واسع من الأعمار (8 أسابيع - 85 عامًا) والوقت بعد أحداث الإصابة (4 ساعات إلى 2.5 سنة) مقارنة بمجموعة التحكم (51 إلى 80 سنة). وجود أβ كانت الحالات الإيجابية أعلى بالنسبة لمجموعة الإصابات الدماغية الرضية بنسبة 30٪ من الحالات (46 من 152). شكل المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا 50٪ من الحالات الإيجابية لـ Aβ في ظروف السيطرة ولكن هذا الرقم يرتفع إلى 70٪ في المرضى المصابين [154]. يزداد علم أمراض تاو أيضًا في إصابات الدماغ: في دراسة أجريت على 39 حالة من الإصابات الدماغية الرضية (الوفاة بين 1 و 47 عامًا بعد الإصابة) مقارنة بـ 47 حالة شاهدة ، أظهرت أن 34٪ من المرضى تحت سن الستين المصابين بإصابات الدماغ لديهم أمراض تاو مقارنة بـ 9 فقط ٪ من الضوابط [143] (الشكل 2).

5.2 انفصام فى الشخصية

الفصام هو اضطراب عقلي منهك يصيب حوالي 1٪ من سكان العالم. للاضطراب ثلاثة أعراض سريرية: الذهان العرضي (الهلوسة ، الوهم) ، الانسحاب المزمن (الأعراض السلبية) ، والعجز الإدراكي المنتشر. هناك أيضًا تشوهات نفسية فيزيائية قد تكون أساس هذه الأعراض السريرية. يتم علاج الذهان بفئة واسعة من الأدوية المضادة للذهان التي تعمل عن طريق تثبيط مستقبلات الدوبامين ، ولكن هذا العلاج يسبب آثارًا جانبية حركية وسلوكية شديدة ولا يمنع العجز الإدراكي [155].

ترتبط أوجه القصور في الأداء المعرفي والمظاهر السلوكية (الانسحاب الاجتماعي ، وزيادة الصورة النمطية الحركية ، والنشاط الحركي) لمرض انفصام الشخصية في النماذج البشرية والحيوانية بتغير الاتجار في NMDAR ونقص وظيفة NMDAR في الجهاز الحوفي. وقد تم دعم هذا جزئيًا من خلال الدليل على انخفاض التعبير عن وحدات NMDAR الفرعية والبروتينات المرتبطة بها في أدمغة مرضى الفصام مقارنةً بالضوابط [156 ، 157]. وبالتالي ، فإن خلل التنظيم في الاتجار بالنمر NMDAR قد يساهم في مسببات مرض انفصام الشخصية [140 ، 158].

العديد من الجينات المرتبطة بالفصام تنظم تهريب NMDAR أو تنشيطه. تشمل هذه الجينات نيوريجولين ، PP2B كالسينيورين γ-الوحدات الفرعية ، N-acetyl aspartyl glutamate- (NAAG-) الجينات ذات الصلة ، الجلوتامات carboxypeptidase II (GCPII) ، ومستقبلات الجلوتامات الأيضية 3 (mGluR3). Neuregulin-1 (NRG1) ، عامل نمو مرتبط وراثيًا بالفصام في البشر ، يعزز الاستيعاب السريع لـ NMDARs من سطح الخلية بواسطة آلية تعتمد على الكلاذرين في الخلايا العصبية الهرمية قبل الجبهية [159 ، 160]. يعمل NRG1 عند مستقبله ، ErbB4 ، لتعديل إشارات NMDAR [161]. في قشرة الفص الجبهي البشري ، يتسبب تحفيز NRG1 في كبت أقوى لتنشيط NMDAR في مرضى الفصام ، بسبب التفاعل المعزز بين ErbB4 و PSD-95 [161]. علاوة على ذلك ، فإن فرط نشاط مستقبلات ErbB4 بواسطة العصب الجلدي يثبط فسفرة التيروزين لـ GluN2A في قشرة الفص الجبهي لمرضى الفصام ويمكن أن يثبط نشاط NMDAR ، مما يؤدي إلى ظهور أعراض شبيهة بالفصام [161].

جين الفصام المرشح الآخر ، كالسينيورين PP2B γ-الوحدة الفرعية (PPP3CC) ، تعزز استيعاب NMDAR عبر الخطوة [161–163]. تم تحديد هذا الجين ، الموجود في 8p21.3 ، في العائلات المصابة بالفصام [161-163]. في النواة المذنبة لمرضى الفصام بعد الوفاة ، تزداد الفعالية المناعية للأنسجة للكالسينيورين فيما يتعلق بمرضى السيطرة [164]. وجدت الدراسات التي فحصت المؤشرات الحيوية لمرض انفصام الشخصية ، وتحديداً في الدم الكامل ، زيادة تعبير الحمض النووي الريبي عن الكالسينيورين في مرضى الفصام. لذلك أصبح الكالسينورين مؤشرا فعالا لتطور هذا المرض [165].

أظهرت العديد من الدراسات أن التعبير عن الجينات المرتبطة بـ NAAG ، GCPII و mGluR3 ، يتم تقليله في قشرة الفص الجبهي الظهراني والحصين في الفصام. NAAG هو ناهض mGluR داخلي ومضاد NMDAR. NAAG هو ناقل عصبي ببتيد يوجد بتركيزات عالية في دماغ الثدييات. يتركز في حويصلات متشابكة ، يتم إطلاقه عند إزالة الاستقطاب بطريقة تعتمد على الكالسيوم ويتم استقلابه بواسطة GCPII ، وهو ببتيداز مرتبط بالغشاء. وبالتالي ، فإن انخفاض تعبير GCPII سيؤدي إلى زيادة في NAAG في خلايا الحصين للمرضى أو نماذج الفصام. لقد ثبت أن NAAG يؤثر بشكل تفضيلي على NMDARs. في الخلايا العصبية الهرمية CA1 للقوارض ، أدت زيادة تركيز NAAG إلى انخفاض كبير في مكون NMDAR للتيارات المثيرة بعد المشبكية (EPSCs) [166 ، 167].

من الناحية الدوائية ، تم توضيح العلاقة بين NMDARs والفصام في الدراسات الحديثة حيث تم استخدام phencyclidine (PCP) ، وهو مضاد غير تنافسي لـ NMDARs ، كنموذج دوائي لمرض انفصام الشخصية في الجرذان / القوارض. يرتبط PCP بموقع داخل مسام القناة لا يمكن الوصول إليه إلا عندما تكون القناة مفتوحة ، وبالتالي فإن العداء "يعتمد على الاستخدام". تم تطوير PCP لأول مرة كمخدر جراحي. على الرغم من فعاليته كمخدر ، إلا أن الاستخدام السريري الواسع لم يكن ممكنًا لأنه بعد الجراحة ، عانى المرضى من الهلوسة ، واضطراب الكلام ، والهذيان ، والإثارة ، والسلوك المشوش المشابه للأعراض التي تم الإبلاغ عنها في مرضى الفصام. في الواقع ، تشير الدلائل إلى أنه يمكن استخدام الفينول الخماسي الكلور في القوارض لإنتاج نمط من التغيرات الأيضية والكيميائية العصبية والتغيرات السلوكية المشابهة لتلك التي تظهر في مرضى الفصام [168]. لقد أعطى هذا نظرة ثاقبة للعمليات التي تكمن وراء مسببات المرض ، مما يسلط الضوء على الأهمية المحتملة لنقص وظيفة NMDAR.

أظهرت دراسة تبحث في العلاقة بين إصابات الدماغ الرضية وانفصام الشخصية أن المرضى الذين يعانون من إصابات الدماغ الرضية أظهروا أعراض الاضطرابات الذهانية التي يمكن الخلط بينها وبين الفصام بعد الإصابة [169]. بشكل عام ، المرضى الذين يعانون من اضطرابات ذهانية ناجمة عن حدث إصابات الدماغ الرضية يظهرون أعراضًا سلبية أقل ويظهرون أيضًا نتيجة إيجابية في دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي / التصوير المقطعي المحوسب (الآفات موضعية أكثر) [169].في هذه الحالات ، يعتبر التاريخ العائلي لمرض انفصام الشخصية أحد عوامل الخطر ، خاصة عند الذكور [169]. ومع ذلك ، على غرار الحالات الأخرى الموصوفة ، فإن الآلية الكامنة وراء العلاقة بين علم الأمراض المزمن والحدث الحاد غير معروفة.

5.3 مرض الشلل الرعاش

PD هو اضطراب الحركة الأكثر شيوعًا الذي يتميز برعاش الراحة ، والصلابة ، وبطء الحركة ، وعدم استقرار الوضع. يُعتقد أن هذه السمات السريرية ناتجة عن انخفاض مدخلات الدوبامين في المخطط ، والذي ينتج عن فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء [170]. إن حدوث PD يكون متقطعًا إلى حد كبير ، ولكن تم ربط PD العائلي بطفرات في 5 جينات متميزة على الأقل (α-Synuclein و parkin و DJ-1 و PINK1 و LRRK2). المنتجات الجينية Parkin و DJ-1 و PINK1 هي بروتينات ميتوكوندريا مطلوبة لحماية الخلايا العصبية من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وقد ثبت أنها ضرورية للحماية من الإجهاد التأكسدي بوساطة الدوبامين [171]. لأن الدوبامين يحث على الإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية ، فإن فقدان البروتينات الواقية للأعصاب يمكن أن يجعل الخلايا العصبية الدوبامينية معرضة بشكل خاص للإجهاد التأكسدي [172].

يرتبط الفيزيولوجيا المرضية للـ PD بعملية واسعة النطاق من انحطاط الخلايا العصبية التي تفرز الدوبامين في المادة السوداء بارس كومباكتا ، مع ما يترتب على ذلك من فقدان للخلايا العصبية الإسقاطية على المخطط [173 ، 174]. في المخطط وكذلك في مناطق الدماغ الأخرى ، يتطلب LTP تنشيط NMDARs [175]. ومن المثير للاهتمام ، أنه أصبح من الواضح بشكل متزايد أنه في الخلايا العصبية الشوكية المخططة ، تم تغيير مركب NMDAR أيضًا بشكل عميق في نماذج حيوانات PD التجريبية قبل السريرية (الجرذان والفئران) [176]. قيمت الدراسات المبكرة وفرة NMDAR وتكوينها والفسفرة في نماذج PD. في المخطط المنزوع من الدوبامين ، تم العثور على مستوى منخفض من GluN1 و GluN2B في الأغشية المخططة ، في حين أن وفرة GluN2A لم تتغير [176 ، 177]. علاوة على ذلك ، يتم تقليل ارتباط GluN2B بـ SAP102 و SAP97 (بروتينات MAGUK ، التي تنظم توصيل الوحدة الفرعية NMDAR إلى الغشاء) بشكل كبير في الفئران منزوعة الدوبامين مما يؤدي إلى تقليل مستويات بروتين GluN2B في كثافة ما بعد المشبكي [176 ، 177] .

لقد ثبت جيدًا أن حالة الفسفرة في NMDARs تنظم خصائصها الوظيفية ، والتوزيع الخلوي ، وترسيخ غشاء البلازما في الظروف الفسيولوجية والمرضية. CaMKII (Ca 2+ / بروتين كيناز II المعتمد على الكودودولين) ، وهو أمر حاسم في اللدونة المشبكية ، ويزيد الفسفرة المعتمد على التيروزين في NMDARs بعد إزالة التعصيب النيغروستريتالي ، مما يؤدي إلى تحسيس المستقبلات [178 ، 179]. علاوة على ذلك ، تتفاعل وحدتا NMDAR الفرعيتان GluN2A و GluN2B مع كينازات الغوانيلات المرتبطة بالغشاء (MAGUK) ، ويحكم هذا التفاعل تهريبهما وتكتلهما في مواقع متشابكة [180]. في نموذج خلل الحركة الناجم عن L-DOPA ، يتم تقليل PSD-95 و SAP97 و SAP102 في حجرة ما بعد المشبكي في الفئران المصابة بأمراض شبيهة بمرض باركنسون مقارنة بالفئران المزيفة [181]. تحتوي هذه الحيوانات على مستويات أعلى بكثير من وحدات GluN2A الفرعية في موقع ما بعد المشبكي ، ويتم تقليل مستويات الوحدات الفرعية GluN2B بشكل كبير. تشير هذه الأدلة إلى أن الاتجار بالوحدات الفرعية GluN2 قد يتغير في المراحل المبكرة من PD. باستخدام الببتيد لتعطيل التفاعل بين بروتينات GluN2B و MAGUK ، يتم تغيير توطين NMDAR المحتوي على GluN2B ويسمح بتعديل السلوك الحركي الحركي في نموذج حيواني لخلل الحركة [181]. وبالتالي ، فإن تطوير العلاجات التي تنظم تهريب GluN2 قد يخفف من أعراض شلل الرعاش. من الممكن وجود مجموعة من العوامل الجينية والخارجية التي تساهم في ظهور شلل الرعاش. لقد وجد أن المرضى الذين يعانون من مستويات عالية من السينوكلين قبل التعرض لصدمة في الرأس يبدؤون و / أو يسرعون التنكس العصبي الذي لوحظ في PD [182] ولكن الآليات الجزيئية وراء هذه الأحداث غير معروفة.

هناك دليل على أن إصابات الدماغ الرضية يمكن أن تسهم في تطور المرض و / أو تطور شلل الرعاش. أظهرت دراسة أجريت على 52393 من مرضى إصابات الدماغ الرضحية و 113406 من مرضى السيطرة أن إصابات الدماغ الرضية مرتبطة بخطر الإصابة بـ 44٪ من الإصابة بمرض الشلل الدماغي على مدى 5 إلى 7 سنوات بعد الإصابة [183]. وجدت دراسة أخرى ، حللت السجل الطبي لـ 196 شخصًا أصيبوا بمرض شلل الرعاش (بين عامي 1976 و 1995) ، أن مجموعة داء السكري لديها أحداث رضوض في الرأس أكثر بكثير من المجموعة الضابطة [184]. اقترح المؤلفون في هذه الدراسة ثلاثة بدائل مختلفة لنشأة مرض باركنسون بعد إصابة دماغية واحدة: أولاً ، يمكن أن يؤدي فقدان الخلايا العصبية في المادة السوداء إلى الاستعداد للتطور اللاحق للـ PD ثانيًا ، ويمكن أن تؤدي صدمة الدماغ إلى تعطيل الحاجز الدموي الدماغي مما يسمح إدخال الوسطاء المناعيين ثالثًا ، يمكن أن تؤدي صدمة الرأس إلى ظهور البروتينات الخاطئة في أجسام ليوي وترسبها لاحقًا ، على غرار ما يحدث مع Aβ في م [184]. في الآونة الأخيرة ، تشير دراسات مراجعة التحليل التلوي إلى أن تاريخ إصابة الرأس ، مما أدى إلى كدمة ، يرتبط بارتفاع خطر الإصابة باضطراب الشخصية الحدية [185]. أظهرت الأبحاث التي أُجريت على التوائم أن إصابة الرأس المغلق الخفيفة والمتوسطة قد تزيد من خطر الإصابة بمرض الشلل الرعاش حتى بعد عقود من إصابة الدماغ [186]. من الممكن تطبيق النموذج في الشكل 2 (ب) لبداية PD. هنا ، يعمل الإصابات الدماغية الرضية على تسريع تطور التنكس العصبي مما يؤدي إلى ظهور الأعراض في سن مبكرة.

5.4. مرض هنتنغتون

HD هو اضطراب عصبي تدريجي ناتج عن طفرة جسمية سائدة. تشمل أعراض HD تأرجحًا غير طبيعي ، وحركات شبيهة بالرقص ، واضطرابات معرفية ، واضطرابات في المزاج ، يسبق العديد منها ظهور التشوهات الحركية [187]. يتميز HD بخلل وظيفي مخطط وتنكس عصبي ناتج عن توسع متعدد الجلوتامين في بروتين هنتنغتين (Htt) [188]. تكرر توسع CAG في الجين المشفر للبروتين Htt ينتج 35 تكرار متعدد الجلوتامين أو أكثر مما يؤدي إلى HD ، مع تكرار التكرارات الأطول المرتبطة بظهور المرض في وقت مبكر. يتم التعبير عن كل من Htt و Htt المتحولة (mHtt) في كل مكان في الدماغ ، حيث توجد أعلى المستويات في المخيخ ، وهي منطقة يتم إنقاذها في HD ، في حين أن المستويات في المخطط منخفضة نسبيًا [189].

الاضطرابات المعرفية موجودة في مرضى HD قبل وقت طويل من ظهور المظاهر الحركية العلنية [190]. علاوة على ذلك ، فإن الخلل الوظيفي العصبي والمشابك يسبق موت الخلايا بسنوات عديدة في البشر ويحدث قبل وقت طويل [191 ، 192] ، أو في غياب موت الخلايا في النماذج الحيوانية عالية الدقة [193]. يتم تحسين تيارات NMDAR والتعبير السطحي والسمية المثيرة بين 9 و 11 أسبوعًا في الفئران المعدلة وراثيًا عالية الدقة [194] ، ويتم تغيير وظيفة NMDAR التي تحتوي على الوحدة الفرعية GluN2B والاتجار بها [195]. تعمل NMDARs المشبكية على تنشيط مسارات البروجيفال ، بينما تؤدي NMDARs خارج المشبكية إلى موت الخلية [34]. يساهم التحول في توازن إشارات التشابك العصبي إلى إشارات NMDAR خارج المشبك في علم أمراض HD ، حيث يخفف حصار NMDAR المزمن خارج المشبكي من ضمور المخطط الناجم عن mHtt وعجز التعلم الحركي في الفئران YAC128 ، الفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن بروتين هنتنغتين البشري الذي يحتوي على توسع متكرر 128 CAG [ 195 ، 196]. علاوة على ذلك ، إلى جانب ارتفاع نشاط NMDARs خارج المشبكي ، يتم أيضًا تحرير مسارات إشارات Ca 2+ داخل الخلايا التي تقترن بالبقاء أو الموت في وقت مبكر في HD. يرتفع نشاط كالب البروتياز المعتمد على Ca 2+ في الأنسجة القاتلة لأدمغة بشرية عالية الدقة بعد الوفاة وفئران YAC128 التي يبلغ عمرها من شهر إلى شهرين [197 ، 198]. باختصار ، يُقوي calpain التنكس الخطي المرتبط بـ HD عن طريق شق mHtt في شظايا سامة وإطلاق شلالات proapoptotic بالتوازي مع caspases [199 ، 200]. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تقليل نشاط عامل نسخ البروفيفال CREB في الأنسجة القاتلة لفئران YAC128 عمرها 1 و 4 أشهر [195]. في حين أن إشارات NMDAR المشبكية تعزز نشاط CREB ، تؤدي NMDARs خارج المشبكية إلى نزع الفسفرة وتعطيل CREB [34]. بالإضافة إلى ذلك ، تتم استعادة إشارات CREB عن طريق القمع المزمن لنشاط NMDAR خارج المشبكي في الفئران YAC128 [195] ، مما يشير إلى وجود صلة بين NMDARs خارج المشبكي وتثبيط CREB. يمكن أن يساهم كل من زيادة نشاط NMDAR خارج المشبك والإشارات غير المنظمة داخل الخلايا في تنكس المخطط الناجم عن mHtt.

دوائيا ، تم اقتراح Dimebon كأداة في علاج الأمراض العصبية بما في ذلك HD [201]. إحدى الآليات المحتملة لعمل Dimebon هي تثبيط نشاط NMDAR [201].

على الرغم من عدم وجود تقارير عن وجود ارتباط بين HD و TBI ، فإن فرضية الجلوتامات تتناسب مع الآلية الكامنة وراء HD ، ومن المحتمل أن يكون إصابات الدماغ الرضية حدثًا مشددًا في الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بـ HD.

5.5 التصلب الجانبي الضموري

ALS هو مرض تنكسي عصبي قاتل يتميز بضمور العضلات وضعفها وتحزُّمها مما يدل على مرض الخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية (MNs). يشير التصلب الجانبي إلى صلابة الأعمدة الجانبية للحبل الشوكي في عينات التشريح ، وذلك بسبب التصلب الدهني الهائل الناجم عن تنكس المسالك القشرية [202]. يحدث التصلب الجانبي الضموري في كل من الأشكال العائلية (fALS ، 10٪) والمتقطعة (90٪) والتي لا يمكن تمييزها سريريًا. تم تحديد عدد متزايد من الجينات المسببة للتصلب الجانبي الضموري وهي قيد التحقيق [203]. كان الإنزيم المعبر عنه في كل مكان Cu 2+ / Zn 2+ ديسموتاز الفائق (SOD) هو الأول من هذه الجينات التي ارتبطت بـ ALS [204]. تعد طفرات SOD1 شائعة في كل من fALS و sALS وقد تمت دراستها بعمق أكبر. تم ربط أكثر من 150 طفرة SOD1 بـ fALS وهي موجودة عادةً في حوالي 20٪ من هذه الحالات وتوجد في 7٪ من حالات SALS [205]. الجينات الأخرى التي تم تحديدها في fALS هي alsin (ALS2) [206] ، senataxin (ALS4) [207] ، والبروتين الغشائي المرتبط بالحويصلة B (VAPB ، ALS8) ، على سبيل المثال لا الحصر [208]. النماذج الحيوانية لمرض التصلب الجانبي الضموري عبارة عن فئران معدلة وراثيًا تحمل SOD1 متحولة (mSOD1) وقد كانت هذه الحيوانات أداة قيمة لدراسة الآلية المرضية الكامنة وراء تطور المرض وانحطاط MNs [209].

كان أول مؤشر على ارتباط النقل العصبي للجلوتامات بالإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري هو اكتشاف مستويات مرتفعة من الغلوتامات في البلازما والسائل النخاعي لمرضى التصلب الجانبي الضموري مقارنة بالضوابط الصحية [210]. بعد هذه الملاحظات الأولى ، تم وصف انخفاض في السرعة القصوى للنقل لامتصاص الغلوتامات عالي التقارب في مستحضرات سينابتوسوم الحبل الشوكي من مرضى التصلب الجانبي الضموري [211]. في الظروف الفسيولوجية ، تتلقى الخلايا العصبية الحركية ، المحاطة بالخلايا النجمية المريحة ، مدخلات جلوتاماتيرج متشابك بواسطة الألياف الهابطة. يحفز الغلوتامات الذي يفرزه العصبون قبل المشبك مستقبلاته على الخلايا العصبية بعد المشبكية التي تولد إمكانات مثيرة بعد المشبكي ، مما يساهم في اللدونة العصبية. ينتهي عمل الناقلات العصبية في النهاية بتدخل ناقلات الغلوتامات الدبقية التي تأخذ بعد ذلك الغلوتامات في الخلايا النجمية [212 ، 213]. في ALS ، يولد فرط الاستثارة قبل المشبكي إفراز مفرط للغلوتامات من الخلايا العصبية قبل المشبكية [214]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الحدوث المتزامن للتعبير المنخفض عن ناقل الجلوتامات الدبقي GLAST / GLT1 يحدد زيادة مرضية في تركيزات الجلوتامات خارج الخلية في الشق المشبكي [215]. ينتج عن هذا تحفيز مفرط لمستقبلات الجلوتامات على الخلايا العصبية ما بعد المشبكي مع ما يترتب على ذلك من سمية خلوية (انظر الآلية أدناه) بالإضافة إلى العوامل المتزامنة مثل فشل الميتوكوندريا وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية [216 ، 217]. يؤدي وقوع كل هذه الأحداث إلى موت الخلايا.

اقتصرت دراسات استثارة الخلايا العصبية في العمود الفقري في ALS حتى الآن على زراعة الخلايا وحديثي الولادة ، وقد نظرت حصريًا في التيارات التي تتم بوساطة AMPAR والاستثارة العصبية المفرطة التي تتوسطها بشكل رئيسي تيارات الصوديوم. ومع ذلك ، تم إثبات مساهمة NMDARs في أمراض ALS ​​في الفئران mSOD1 في دراسة تبحث فيما إذا كانت NMDARs تلعب دورًا في زيادة نشاط الانفجار الناتج عن الخلايا العصبية الداخلية في العمود الفقري [218]. تشير نتائجهم إلى أن NMDARs على الخلايا العصبية الداخلية في العمود الفقري هي مصدر محتمل للإفراط في إثارة MNs مع تقدم المرض. يؤدي فرط نشاط NMDAR إلى إزالة الاستقطاب من غشاء الميتوكوندريا وفتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP) ، وإنتاج ROS ، وتنشيط كاسباس [219]. يعتبر تراكم الكالسيوم 2+ في الميتوكوندريا والإطلاق اللاحق خطوة حاسمة في السمية الحادة للجلوتامات [216 ، 220] ، مما يؤدي إلى الفشل في الحفاظ على تركيزات الكالسيوم 2+ داخل الخلايا العصبية. يؤثر التدفق المفرط لـ Ca 2+ من خلال NMDARs على الميتوكوندريا التي تؤدي بعد ذلك إلى شلالات موت الخلايا المبرمج التي تؤدي إلى موت MN المرتبط بـ ALS [221 ، 222]. تم ربط موت الخلايا المبرمج بوساطة الميتوكوندريا بتنكس MN وقد تبين أن مشاركة mPTP هي لاعب نشط في آليات موت MN في ALS [223 ، 224]. وفقًا لذلك ، لوحظت سمية الجلوتامات الناتجة عن mPTP في كل من الخلايا العصبية الداخلية للجليسينرجيك في العمود الفقري و MNs وقد ارتبطت بالتنكس العصبي ALS [225]. الإثارة Ca 2+ بوساطة في MNs الحاملة للكتل العصبي في المختبر هي في الأساس عملية تعتمد على NMDAR وتتطلب تنشيط caspase-3 [226]. وقد لوحظ التنشيط المتسلسل لـ caspase-1 و caspase-3 في MNs والخلايا النجمية التي تحمل أشكال mSOD1 [227]. تدعم هذه الملاحظات نموذج آلية الجلوتاماترجيك / السامة المثيرة في ALS.

وجد التحليل التلوي للعلاقة بين مرض التصلب الجانبي الضموري وصدمة الرأس أن إصابة الرأس المتكررة كانت مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري لدى السكان الأمريكيين [228] على الرغم من أن دراسة حديثة لم تجد ارتباطًا بين إصابة الرأس والتصلب الجانبي الضموري. في هذه الدراسة ، تم إجراء الانحدار الخطي لتحديد ما إذا كانت إصابة الرأس مؤشراً لمتوسط ​​الانخفاض الشهري لـ ALS باستخدام مقياس التصنيف الوظيفي المعدل (ALSFRS-R) [229]. في هذه الدراسة ، تمت مقارنة 24 مريضًا مصابًا بمرض التصلب الجانبي الضموري و 76 مريضًا مصابًا بمرض التصلب الجانبي الضموري. آفات الدماغ الموصوفة لعلم أمراض تاو ومرض الزهايمر لا تظهر أيضًا اختلافات بين المجموعات [229] ، مما أدى إلى نتائج مثيرة للجدل. وجد تقرير آخر حديث جدًا بعد التحليل التلوي أن إصابات الدماغ الخفيفة الخفيفة مرتبطة بتطور أمراض عصبية بما في ذلك التصلب الجانبي الضموري [230]. ستكون هناك حاجة لمزيد من الدراسات لفحص العلاقة بين الإصابات الدماغية الرضية والأمراض العصبية.

5.6 اضطراب اكتئابي حاد

الاضطراب الاكتئابي الرئيسي (MDD) هو اضطراب نفسي يصيب ملايين الأشخاص في جميع أنحاء العالم. عادة ما يعاني الأفراد الذين يعانون من هذا الاضطراب من معدلات عالية من الانتكاس ، والأعراض المتبقية المستمرة ، والضعف الوظيفي ، وتراجع الرفاهية. مرضى الاكتئاب لديهم قابلية عالية للانتحار ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى المضاعفات الناجمة عن الإجهاد [231]. الأدوية لها فائدة مهمة في استقرار الحالة المزاجية والوظائف اليومية للعديد من الأفراد. ومع ذلك ، أظهر ثلث المرضى فقط تحسنًا ملحوظًا مع مضادات الاكتئاب القياسية بعد شهرين وترتبط هذه الأدوية بعدد من الآثار الجانبية [232 ، 233].

تعمل الأدوية الحالية لعلاج الاكتئاب على زيادة مستوى الأمينات الحيوية مثل النوربينفرين (NE) والدوبامين (DA) والسيروتونين (5-HT) من خلال مجموعة متنوعة من الآليات بما في ذلك تثبيط تدهور أو منع امتصاص الناقلات العصبية [231 ، 234 ، 235 ]. حظيت NMDARs باهتمام خاص بسبب دورها الحاسم في الاضطرابات النفسية [236]. تم إثبات التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب من خلال عدة أنواع من مضادات NMDAR في نماذج حيوانية مختلفة [237]. تشتمل هذه المضادات على مناهضات تنافسية وغير تنافسية ومنبهات جزئية في مستقبلات الجليسين غير الحساسة للإستركنين ، ومناهضات تعمل في مواقع ربط البوليامين. أظهر MK-801 (مانع قناة يعتمد على الاستخدام أو مضاد غير تنافسي) و CGP 37849 (مضاد تنافسي) خصائص مضادة للاكتئاب في الدراسات قبل السريرية ، إما بمفرده أو مع مضادات الاكتئاب التقليدية [236 ، 238 ، 239]. علاوة على ذلك ، فإن الكيتامين هو مضاد NMDARs غير تنافسي ومشتق من PCP الذي وجد أنه ينتج تأثيرات مضادة للاكتئاب سريعة وقوية ومستمرة سريريًا [240 ، 241]. لذلك ، يبدو أن مضادات NMDAR قد تكون مفتاحًا لتطوير جيل جديد من العلاجات المحسّنة للاكتئاب الشديد.

أظهرت العديد من الدراسات التي أجريت على الأطفال الذين عانوا من صدمة في الرأس العديد من الاضطرابات حتى في مرحلة البلوغ [242]. يشمل نطاق الاضطرابات فرط النشاط ومشاكل السلوك والمشكلات الاجتماعية والعاطفية مثل القلق والاكتئاب [243 ، 244]. حددت العديد من الدراسات أن إصابات الدماغ الرضية هي عامل خطر للإصابة باضطرابات الاكتئاب [245 ، 246]. تم استخدام بعض الأساليب الدوائية [247-249] ولكن لم يتم تناول الآلية الخلوية الكامنة وراء التغيرات الدماغية.

6. الاستنتاجات والملاحظات

في هذه المراجعة ، ناقشنا الأدبيات الحالية حول عواقب إصابات الدماغ الرضية في سياق العديد من الحالات العصبية. على الرغم من أنه لا يُعرف الكثير عن الآليات الخلوية المعنية ، يبدو أن مساهمة NMDARs في تطور المرض تربط هذه الأمراض المتنوعة بالنتائج الشائعة نظرًا لدور NMDAR في السمية المثيرة والضرر العصبي والمتشابك. تركز غالبية المعلومات المتاحة على مرض الزهايمر و PD ، ولكن الأبحاث التي تسلط الضوء على دور انتقال الجلوتامات قد حددت ارتباطات مع فرضية الغلوتامات للعديد من الأمراض الأخرى.

يبدو أن المساهمة المتناقضة لـ NMDARs في الأحداث الفيزيولوجية المرضية ، والتوازن بين الآثار المفيدة والضارة ، هي تركيز جذاب للغاية في البحث عن الهدف الجزيئي للعديد من الأمراض العصبية.

في هذه المراجعة ، ركزنا اهتمامنا على الحالات التمثيلية المزمنة والحادة حيث يكون لـ NMDARs وانتقال الجلوتامات دورًا في التحكم في الوجهة النهائية للخلايا العصبية المصابة ، مما يبرز الآلية الشائعة لسمية الحالات الحادة والأمراض المزمنة (الشكل 2 (أ)). لقد راجعنا الخلفية الطبية الحيوية لإثبات أن إصابات الدماغ الرضحية قادرة على إحداث ضرر يساهم في البداية المبكرة للأمراض المزمنة المجاورة (الشكل 2 (ب)). نقترح أن يلعب توزيع نمدار دورًا رئيسيًا في تفاقم هذه الأمراض المزمنة. التغيير في توزيع NMDARs في AD و PD و HD و ALS هو رواسب الضرر الشامل بعد إصابات الدماغ الرضية. تتوفر NMDARs خارج المشبك بكميات كبيرة جاهزة للتفعيل عن طريق انتشار الغلوتامات مما يؤدي إلى الحمل الزائد للكالسيوم المرتبط بالسمية المفرطة وتلف الخلايا العصبية والموت.يتم أيضًا تغيير الإشارات المتورطة في الخطوات الوسيطة ، وتحديداً الإشارة بوساطة الكالسيوم والتداخل مع مسارات متعددة ، مما يوفر مجموعة من الأهداف العلاجية المفترضة لتعديل السمية العصبية بوساطة NMDARs.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا توجد مصالح متنافسة.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من خلال منحة من Fondo Nacional de Desarrollo Científico و Tecnológico (Fondecyt) 11121206 إلى WC و Proyecto Asociativo CONICYT (anillo ACT1411) وزمالة ما قبل الدكتوراه من CONICYT إلى FJC.

مراجع

  1. S. Cull-Candy و S. Brickley و M. Farrant ، "الوحدات الفرعية لمستقبلات NMDA: التنوع والتطور والمرض" الرأي الحالي في علم الأعصاب، المجلد. 11 ، لا. 3 ، ص 327-335 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. A. Barria و R. Malinow ، "يتحكم تكوين الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA في اللدونة المتشابكة من خلال تنظيم الارتباط بـ CaMKII ،" عصبون، المجلد. 48 ، لا. 2 ، ص 289-301 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. F. Gardoni ، F. Polli ، F. Cattabeni ، and M. Di Luca ، "تعمل فسفرة بروتين كيناز II المعتمد على الكالسيوم والكالودولين على تعديل ارتباط PSD-95 بمستقبلات NMDA ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 10 ، ص 2694-2704 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. X. Fan و W. Y. Jin و Y. T. Wang ، "مجمع مستقبلات NMDA: آلة متعددة الوظائف في المشبك الجلوتاماتيكي ،" الحدود في علم الأعصاب الخلوي، المجلد. 8 ، المادة 160 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. إم آر هايند ، إتش إل سكوت ، بي آر دود ، "الإثارة بوساطة الجلوتامات والتنكس العصبي في مرض الزهايمر ،" الرابطة الدولية للكيمياء العصبية، المجلد. 45 ، لا. 5 ، ص 583-595 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. S.F Traynelis ، L.P Wollmuth ، C.J McBain et al. ، "قنوات أيون مستقبلات الجلوتامات: الهيكل والتنظيم والوظيفة ،" المراجعات الدوائية، المجلد. 62 ، لا. 3، pp.405–496، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. T. Papouin ، L. Lad & # xe9p & # xeache ، J. Ruel et al. ، "مستقبلات NMDA المشبكية وخارج المشبكية محاطة ببوابات مختلفة من المحاولات الذاتية ،" زنزانة، المجلد. 150 ، لا. 3، pp.633–646، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  8. جروك ، إل بارد ، ود. شوكيه ، "الاتجار السطحي لـ ن-ميثيل- د- أسبارتاتي المستقبلات: المنظورات الفسيولوجية والمرضية ، " علم الأعصاب، المجلد. 158 ، لا. 1، pp.4–18، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. K. Yashiro و B. D. Philpot ، "تنظيم تعبير الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA وآثاره على LTD و LTP والميتابلاستيكية ،" علم الادوية العصبية، المجلد. 55 ، لا. 7، pp.1081–1094، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. E.D. Kirson ، C. Schirra ، A. Konnerth ، و Y. Yaari ، "التبديل المبكر بعد الولادة في حساسية المغنيسيوم لمستقبلات NMDA في الخلايا الهرمية CA1 الفئران ،" مجلة علم وظائف الأعضاء، المجلد. 521 ، الجزء 1 ، الصفحات 99-111 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. H. Monyer ، N. Burnashev ، D.J Laurie ، B. Sakmann ، and P. H. Seeburg ، "التعبير التنموي والإقليمي في دماغ الفئران والخصائص الوظيفية لأربعة مستقبلات NMDA ،" عصبون، المجلد. 12 ، لا. 3 ، ص 529-540 ، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. G. Nase و J. Weishaupt و P. Stern و W. Singer و H. Monyer ، "التنظيم الوراثي والجيني لتعبير مستقبلات NMDA في القشرة البصرية للفئران ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 11 ، لا. 12 ، ص 4320-4326 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  13. E.M Quinlan ، D.H Olstein ، و M.F Bear ، "التنظيم ثنائي الاتجاه الذي يعتمد على الخبرة لـ ن-تكوين الوحدة الفرعية لمستقبلات ميثيل- د- أسبارتات في القشرة البصرية للفئران أثناء تطور ما بعد الولادة ، " وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 96 ، لا. 22، pp. 12876–12880، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. L. Groc و D. Choquet ، "تهريب مستقبلات الغلوتامات AMPA و NMDA: طرق متعددة للوصول إلى المشبك العصبي ومغادرته" بحوث الخلايا والأنسجة، المجلد. 326 ، لا. 2، pp.423–438، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. A. Barria و R. Malinow ، "تهريب مستقبلات NMDA الخاصة بالوحدة الفرعية إلى نقاط الاشتباك العصبي" ، عصبون، المجلد. 35 ، لا. 2، pp.345–353، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. دي آر لوكاس وجي بي نيوهاوس ، "التأثير السام لغلوتامات الصوديوم على الطبقات الداخلية للشبكية ،" محفوظات طب وجراحة العيون، المجلد. 58 ، لا. 2، pp. 193–201، 1957. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. J.W Olney ، "آفات الدماغ والسمنة والاضطرابات الأخرى في الفئران المعالجة بالغلوتامات أحادية الصوديوم ،" علم، المجلد. 164 ، لا. 3880 ، ص 719-721 ، 1969. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. S. Rothman ، "الإفراج المشبكي للناقل العصبي للأحماض الأمينية المثير يتوسط موت العصبونات المحوار" ، مجلة علم الأعصاب، المجلد. 4 ، لا. 7، pp. 1884–1891، 1984. View at: Google Scholar
  19. إم بي غولدبرغ ، جيه إتش فايس ، P.-C. فام ، ودي دبليو تشوي ، "تتوسط مستقبلات N-methyl-D-aspartate إصابة الخلايا العصبية بنقص التأكسج في الثقافة القشرية ،" مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية، المجلد. 243 ، لا. 2، pp. 784–791، 1987. View at: Google Scholar
  20. R.J White و I.J.Renolds ، "Mitochondria and Na + / Ca 2+ تبادل أحمال الكالسيوم التي يسببها الغلوتامات في الخلايا العصبية القشرية المستزرعة ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 15 ، لا. 2، pp. 1318–1328، 1995. View at: Google Scholar
  21. D. Bano، K.W Young، C.J Guerin et al.، "انشقاق غشاء البلازما Na + / Ca 2+ مبادل في الإثارة ،" زنزانة، المجلد. 120 ، لا. 2، pp.275–285، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. M. Tymianski ، M. P. Charlton ، P. L. Carlen ، and C.H Tator ، "يشير الحمل الزائد الثانوي Ca 2+ إلى إصابة عصبية مبكرة تسبق التلطيخ بمؤشرات الجدوى ،" بحوث الدماغ، المجلد. 607 ، لا. 1-2 ، ص 319-323 ، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. S.M Goebel-Goody، K.D Davies، R.M Alvestad Linger، R.K Freund، and M.D Browning، "Phospho-Regulation of synaptic and extrasynaptic ن- مستقبلات ميثيل د-أسبارتاتي في شرائح الحصين البالغة ، " علم الأعصاب، المجلد. 158 ، لا. 4، pp. 1446–1459، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. ف شو ، إم آر بلامر ، جي-دبليو. Len et al. ، "عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ يزيد بسرعة نشاط قناة مستقبل NMDA من خلال الفسفرة Fyn بوساطة ،" بحوث الدماغ، المجلد. 1121 ، لا. 1، pp. 22–34، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. K.W Roche ، S. Standley ، J. McCallum ، C. Dune Ly ، M.D Ehlers ، and R. J. Wenthold ، "المحددات الجزيئية لاستيعاب مستقبل NMDA ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 4 ، لا. 8 ، ص 794-802 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. ذ. Nguyen ، J. Liu ، and P. J. Lombroso ، "Striatal rich phosphatase 61 dephosphorylates Fyn at phosphotyrosine 420،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 277 ، لا. 27، pp.224274–24279، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. G.E. Hardingham ، F. J.L Arnold ، and H. Bading ، "A Calcium microdomain near NMDA receptors: on switch for ERK-based synapse-to-nucleus communication،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 4 ، لا. 6 ، ص 565-566 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. A. Ivanov ، C.Pellegrino ، S. Rama et al. ، "الدور المعاكس لمستقبلات NMDA المشبكية وخارج المشبكي في تنظيم نشاط كينازات تنظيم الإشارات خارج الخلية (ERK) في الخلايا العصبية الحصينية للجرذان المستزرعة ،" مجلة علم وظائف الأعضاء، المجلد. 572 ، لا. 3، pp.789–798، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. L.J Chandler و G. Sutton و N.R Dorairaj و D. Norwood ، "تحكم ثنائي الاتجاه بوساطة مستقبلات N-methyl D-aspartate لنشاط كيناز خارج الخلية الذي تنظمه الإشارة في الثقافات العصبية القشرية ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 276 ، لا. 4 ، ص 2627-2636 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. S. Papadia، P. Stevenson، N.R Hardingham، H. Bading، and G.E Hardingham، "النووية Ca 2+ و cAMP تتوسط عائلة بروتين رابط لعنصر استجابة cAMP مرحلة متأخرة من الحماية العصبية المعتمدة على النشاط ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 25 ، لا. 17 ، ص 4279-4287 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. H. Bading و M.E. Greenberg ، "تحفيز بروتين التيروزين فسفرة بواسطة تنشيط مستقبل NMDA ،" علم، المجلد. 253 ، لا. 5022 ، ص 912-914 ، 1991. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. J.K Myung و A.W Dunah و T.W Yu و M. Sheng ، "الأدوار التفاضلية لمستقبلات NMDA المحتوية على NR2A و NR2B في إشارات Ras-ERK وتهريب مستقبلات AMPA ،" عصبون، المجلد. 46 ، لا. 5، pp.745–760، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. G.E. Hardingham ، F. J.L Arnold ، and H. Bading ، "تتحكم إشارات الكالسيوم النووية في التعبير الجيني بوساطة CREB التي يتم تحفيزها بواسطة النشاط المشبكي ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 4 ، لا. 3، pp.261–267، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. G.E. Hardingham و Y. Fukunaga و H. Bading ، "تعارض NMDARs خارج المشبكي NMDARs المشبكي عن طريق تشغيل مسارات إيقاف CREB وموت الخلايا ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 5 ، لا. 5، pp.405–414، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. S. Papadia ، F.X. Soriano ، F. L & # xe9veill & # xe9 et al. ، "نشاط مستقبلات التشابك NMDA يعزز الدفاعات المضادة للأكسدة الذاتية ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 11 ، لا. 4، pp.476–487، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. J. Xu ، P. Kurup ، Y. Zhang et al. ، "تتزاوج مستقبلات NMDA خارج المشبك بشكل تفضيلي إلى الإثارة عبر الانقسام بوساطة الكالب من STEP ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 29 ، لا. 29 ، ص 9330-9343 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. T. R. Soderling ، و B. Chang ، و D. Brickey ، "الإشارات الخلوية من خلال الكالسيوم 2+ / بروتين كيناز 2 المعتمد على كالمودولين ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 276 ، لا. 6 ، ص 3719-3722 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. A. Karpova ، M. Mikhaylova ، S. Bera et al. ، "ترميز وتحويل الأصل المشبكي أو خارج المشبكي لإشارات مستقبلات NMDA إلى النواة ،" زنزانة، المجلد. 152 ، لا. 5، pp. 1119–1133، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. D.C.Deterich ، A. Karpova ، M.Mikhaylova et al. ، "Caldendrin-Jacob: ارتباط بروتيني يجمع مستقبلات NMDA التي تشير إلى النواة ،" بلوس علم الأحياء، المجلد. 6 ، لا. 2 ، ص 286-306 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. M. P. Parsons و L. A. Raymond ، "مشاركة مستقبلات NMDA خارج المشبك في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ،" عصبون، المجلد. 82 ، لا. 2، pp.279–293، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. م. Martel ، T.J Ryan ، K.F.Sell et al. ، "يحدد النوع الفرعي من المجال الطرفي GluN2 C الاستجابة للإهانات السامة للإثارة ،" عصبون، المجلد. 74 ، لا. 3، pp.543–556، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. J.C Chrivia ، و R.P.S Kwok ، و N. Lamb ، و M. طبيعة سجية، المجلد. 365 ، لا. 6449 ، ص 855-859 ، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. R.P.S Kwok ، J.R Lundblad ، J.C Chrivia et al. ، "البروتين النووي CBP هو مُحفِّز لعامل النسخ CREB ،" طبيعة سجية، المجلد. 370 ، لا. 6486، pp.223–226، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. G.M Thomas and R. L. Huganir ، "إشارات تسلسل MAPK واللدونة التشابكية ،" مراجعات الطبيعة، المجلد. 5 ، لا. 3، pp. 173–183، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. O. Dick and H. Bading ، "النشاط المشبكي وإشارات الكالسيوم النووية تحمي الخلايا العصبية في الحصين من الانتقال النووي المرتبط بإشارة الموت لـ FoxO3a الناجم عن خارج المشبكي ن-ميثيل- د- أسبارتاتي المستقبلات ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 285 ، لا. 25، pp. 19354–19361، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  46. P. S. Vosler ، و C. S. Brennan ، و J. Chen ، "آليات الإشارات بوساطة Calpain في إصابة الخلايا العصبية والتنكس العصبي ،" علم الأعصاب الجزيئي، المجلد. 38 ، لا. 1، pp. 78–100، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. M. Lafon-Cazal و V. Perez و J. Bockaert و P. Marin ، "يتوسط Akt التأثير المضاد للاستماتة لـ NMDA ولكن ليس ذلك الناجم عن إزالة استقطاب البوتاسيوم في الخلايا الحبيبية المخيخية المستزرعة ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 16 ، لا. 4 ، ص 575-583 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  48. H. Dudek ، S.R Datta ، T.F Franke et al. ، "تنظيم بقاء الخلايا العصبية بواسطة بروتين سيرين ثريونين كيناز Akt ،" علم، المجلد. 275 ، لا. 5300 ، ص 661-665 ، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. J. S. Oh ، P. Manzerra ، and M.B Kennedy ، "تنظيم بروتين تنشيط Ras GTPase الخاص بالخلايا العصبية ، synGAP ، بواسطة Ca 2+ / بروتين كيناز II المعتمد على الكودودولين ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 279 ، لا. 17، pp. 17980–17988، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  50. P. De Koninck و H. Schulman ، "حساسية CaM kinase II لتكرار تذبذبات Ca 2+ ،" علم، المجلد. 279 ، لا. 5348، pp.227–230، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. أ. ماس ، ن. ستوتشيتي ، ور. بولوك ، "إصابات الدماغ الرضحية المتوسطة والشديدة لدى البالغين ،" علم الأعصاب لانسيت، المجلد. 7 ، لا. 8 ، الصفحات من 728 إلى 741 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. روزنبيك ، إيه آي آر ماس ، ودي كي مينون ، "تغيير الأنماط في وبائيات إصابات الدماغ الرضحية ،" مراجعات الطبيعة علم الأعصاب، المجلد. 9 ، لا. 4، pp.231–236، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. إم إكس إل فول ، إم إم والد ، وف.ج.كورونادو ، إصابات الدماغ الرضية في الولايات المتحدة: زيارات قسم الطوارئ والاستشفاء والوفيات 2002 & # x20132006، Centers for Disease Control and Prevention، National Center for Injury Prevention and Control، Atlanta، Ga، USA، 2010.
  54. S. Polinder ، و W. J. Meerding ، و M. E. van Baar ، و H. Toet ، و S. Mulder ، و E.F van Beeck ، "تقدير التكلفة لدخول المستشفيات المتعلقة بالإصابة في 10 دول أوروبية ،" مجلة الصدمة، المجلد. 59 ، لا. 6 ، الصفحات من 1283 إلى 1290 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. D.A Redelmeier ، و R.J Tibshirani ، و L. Evans ، "تطبيق قانون المرور وخطر الموت من حوادث السيارات: دراسة حالة كروس أوفر ،" المشرط، المجلد. 361 ، لا. 9376 ، ص 2177-2182 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. جيه طومسون ، دبليو سي ماكورميك ، إس إتش كاجان ، "إصابات الدماغ الرضحية عند كبار السن: علم الأوبئة والنتائج والآثار المستقبلية ،" مجلة الجمعية الأمريكية لطب الشيخوخة، المجلد. 54 ، لا. 10، pp. 1590–1595، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. B. E. Masel و D. S. DeWitt ، "إصابات الدماغ الرضية: عملية مرضية ، وليست حدثًا ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 27 ، لا. 8 ، ص 1529-1540 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. A. E. Davis ، "آليات إصابات الدماغ الرضية: الاعتبارات الميكانيكية الحيوية والهيكلية والخلوية ،" تمريض الرعاية الحرجة ربع سنوي، المجلد. 23 ، لا. 3 ، الصفحات من 1 إلى 13 ، 2000. عرض على: الباحث العلمي من Google
  59. شوارزباخ ، دي.ب.بونسلاوسكي ، جي شيونغ ، وآيه إس كوهين ، "الآليات الكامنة وراء عدم القدرة على تحفيز منطقة CA1 LTP في الماوس بعد إصابة الدماغ الرضية ،" قرن آمون، المجلد. 16 ، لا. 6 ، ص 541-550 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. C. & # xc1lvarez-Ferradas، J.C Morales، M. Wellmann et al.، "تزيد إشارات Ca 2+ المحسنة للنجوم النجمية من القوة التشابكية المثيرة في الدماغ المصاب بالصرع ،" غليا، المجلد. 63 ، لا. 9، pp.1507–1521، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. T. Hayakata ، T. Shiozaki ، O. Tasaki et al. ، "التغييرات في CSF S100B وتركيزات السيتوكين في المرحلة المبكرة من إصابات الدماغ الرضحية الشديدة ،" صدمة، المجلد. 22 ، لا. 2، pp.102–107، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. G. Carmignoto و T. Fellin ، "إطلاق الجلوتامات من الخلايا النجمية كآلية غير متشابكة لمزامنة الخلايا العصبية في قرن آمون ،" مجلة علم وظائف الأعضاء - باريس، المجلد. 99 ، لا. 2-3 ، ص 98-102 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  63. C. Bonansco، A. Couve، G. Perea، C. & # xc1. Ferradas ، M. Roncagliolo ، و M. Fuenzalida ، "يحدد الغلوتامات المنطلق تلقائيًا من الخلايا النجمية عتبة اللدونة المشبكية ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 33 ، لا. 8، pp. 1483–1492، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  64. A. Panatier، J. Vall & # xe9e، M. Haber، K.K Murai، J.-C. لاكايلي ، ور. زنزانة، المجلد. 146 ، لا. 5 ، الصفحات 785-798 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  65. إم أروندين وإم. تيميانسكي ، "الآليات الجزيئية للتنكس العصبي المعتمد على الغلوتامات في نقص التروية وإصابات الدماغ الرضحية ،" علوم الحياة الخلوية والجزيئية، المجلد. 61 ، لا. 6، pp.657–668، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  66. J. Y. Ding ، C.W Kreipke ، P. Schafer ، S. Schafer ، S.L Speirs ، and J. A. Rafols ، "يرتبط فقدان المشابك الذي ينظمه المصفوفة metalloproteinases في إصابات الدماغ الرضحية بنقص الأكسجة المحرض للعامل -1& # x3b1 التعبير،" بحوث الدماغ، المجلد. 1268، pp. 125–134، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. X. Gao ، P. Deng ، Z.C Xu ، and J. Chen ، "تسبب إصابات الدماغ الرضحية المعتدلة تنكسًا شجيريًا وتشابكيًا حادًا في التلفيف المسنن للحصين ،" بلوس واحد، المجلد. 6 ، لا. 9 ، مقالة e24566 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. شومان ، ج. أ. ألكساندروفيتش ، أ. بيجون ، ور. ياكا ، "تثبيط الفسفرة NR2B يعيد التغيرات في التعبير عن مستقبلات NMDA ويحسن التعافي الوظيفي بعد إصابات الدماغ الرضحية في الفئران ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 25 ، لا. 8، pp.945–957، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. C.R Ferrario ، B. O. Ndukwe ، J. Ren ، L. S. Satin ، and P. B. Goforth ، "إصابة التمدد تعزز بشكل انتقائي وظيفة مستقبل NMDA خارج المشبكي المحتوي على GluN2B في الخلايا العصبية القشرية ،" مجلة الفسيولوجيا العصبية، المجلد. 110 ، لا. 1 ، ص 131-140 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. جي بي هيبرت ، كيو شين ، إيه آر ثيميش ، وجي دي بيرس ، "إصابات الدماغ الرضحية والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ،" المجلة الأمريكية للعلوم الطبية، المجلد. 350 ، لا. 2، pp.132–138، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. B.M McGahon و C.A Murray و D.F Horrobin و M.A Lynch ، "يتم عكس التغييرات المرتبطة بالعمر في الآليات المؤكسدة و LTP عن طريق التلاعب بالنظام الغذائي ،" علم الأعصاب للشيخوخة، المجلد. 20 ، لا. 6، pp.643–653، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. A. Kamsler و M. Segal ، "تعديل بيروكسيد الهيدروجين من اللدونة المشبكية ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 23 ، لا. 1، pp.269–276، 2003. View at: Google Scholar
  73. Y. Dudai و R.M Morris ، "اتجاهات لا تُنسى ،" عصبون، المجلد. 80 ، لا. 3، pp.742–750، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. S.W Scheff ، D. A. Price ، R. R. Hicks ، S.A Baldwin ، S. Robinson ، and C. Brackney ، "Synaptogenesis in the hippocampal CA1 field after a traumatic brainity،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 22 ، لا. 7 ، ص 719-732 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. O. Zohar و S. Schreiber و V. Getslev و J.P.Schwartz و P.G Mullins و C.G Pick ، ​​"تؤدي إصابات الدماغ الرضحية ذات الرأس المغلق إلى حدوث عجز إدراكي طويل الأمد في الفئران ،" علم الأعصاب، المجلد. 118 ، لا. 4، pp.949–955، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  76. أ.فادين ، ب.دميديوك ، إس إس بانتر ، و آر فينك ، "دور الأحماض الأمينية المثيرة ومستقبلات NMDA في إصابات الدماغ الرضية ،" علم، المجلد. 244 ، لا. 4906 ، ص 798-800 ، 1989. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. إم جيه ساندرز ، تي جيه سيك ، إم إيه بيريز بينزون ، دبليو دي ديتريش ، وإي جيه جرين ، "فشل مزمن في الحفاظ على التقوية طويلة الأمد بعد إصابة قرع السوائل في الجرذ ،" بحوث الدماغ، المجلد. 861 ، لا. 1، pp.69–76، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. تي إم ريفز ، بي جي ليث ، وجي تي بوفليشوك ، "عجز التقوية طويل الأمد وتغيرات الاستثارة بعد إصابات الدماغ الرضحية ،" أبحاث الدماغ التجريبية، المجلد. 106 ، لا. 2، pp.248–256، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  79. S.W Scheff ، S. A. Baldwin ، R.W Brown ، and P. J. Kraemer ، "عجز متاهة موريس المائية في الجرذان بعد إصابات الدماغ الرضحية: التأثير القشري المتحكم فيه ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 14 ، لا. 9، pp.615–627، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. كلاين ، جي إل ماسوتشي ، دي دبليو ماريون ، وسي إي ديكسون ، "توهين الذاكرة العاملة وعجز الاكتساب المكاني بعد نظام العلاج المتأخر والمزمن بالبروموكريبتين في الجرذان التي تعرضت لإصابة دماغية رضحية عن طريق التأثير القشري المتحكم فيه ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 19 ، لا. 9، pp.415–425، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. سميث ، ك.أوكياما ، إم جيه توماس ، ب.كلوسن ، وت.ك.ماكينتوش ، "تقييم اختلال الذاكرة بعد إصابة الدماغ التجريبية باستخدام متاهة موريس المائية ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 8 ، لا. 4، pp.259–269، 1991. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. Y. Xiong و A. Mahmood و M. Chopp ، "نماذج حيوانية لإصابات الدماغ الرضحية" ، مراجعات الطبيعة، المجلد. 14 ، لا. 2، pp.128–142، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. إم كيلبورن ، آر كوهن ، سي توسون وآخرون ، "نموذج جديد للتأثير الأمامي لإصابة رأس مغلقة في الجرذ ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 26 ، لا. 12 ، ص 2233-2243 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. C.L Osteen، C.C. Giza، and D.A Hovda، "التغيرات التي يسببها الإصابات في تركيبة الوحدة الفرعية لمستقبل N-methyl-D-aspartate تساهم في تراكم الكالسيوم 45 لفترات طويلة بعد قرع السائل الجانبي ،" علم الأعصاب، المجلد. 128 ، لا. 2، pp.305–322، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  85. إم أروندين ، إم آرتس ، إيه لاو ، إم تيميانسكي ، "ضعف الخلايا العصبية المركزية للإهانات الثانوية بعد التمدد الميكانيكي في المختبر ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 37، pp.8106–8123، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  86. إم أروندين ، جي كي شوبرا ، إيه ورونج وآخرون ، "زيادة التعرض لسمية NMDA في إصابة العصبونات الرضحية شبه المميتة في المختبر,” مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 20 ، لا. 12، pp. 1377–1395، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  87. A. Kumar ، L. Zou ، X. Yuan ، Y. Long ، and K. Yang ، "مستقبلات N-methyl-D-aspartate: فقدان عابر للوحدات الفرعية NR1 / NR2A / NR2B بعد إصابة الدماغ الرضية في نموذج القوارض ،" مجلة أبحاث علم الأعصاب، المجلد. 67 ، لا. 6 ، ص 781-786 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. J. D. Bell و E. Park و J. Ai و A. J. Baker ، "يساهم الالتقام الخلوي GluR2 بوساطة PICK1 في الإصابة الخلوية بعد الصدمة العصبية ،" موت الخلية والتمايز، المجلد. 16 ، لا. 12 ، ص 1665-1680 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. J.M Spaethling و D.M Klein و P. Singh و D.F Meaney ، "تظهر مستقبلات AMPA النفاذة للكالسيوم في الخلايا العصبية القشرية بعد إصابة ميكانيكية رضحية وتساهم في مصير الخلايا العصبية ،" مجلة الصدمات العصبية، المجلد. 25 ، لا. 10، pp.1207–1216، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  90. Y. Liu، L. Wang، Z.-Y. Long et al. ، "يحمي تثبيط PTEN الخلايا العصبية في الحصين من إصابة التمدد عن طريق تقليل إزاحة الغشاء للوحدة الفرعية GluR2 لمستقبل AMPA ،" بلوس واحد، المجلد. 8 ، لا. 6 ، معرف المقالة e65431 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  91. K. Ning ، L. Pei ، M. Liao et al. ، "الإشارات المزدوجة الوقائية للأعصاب بوساطة تقليل تنظيم نشاطين متميزين من الفوسفاتيز لـ PTEN ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 16، pp. 4052–4060، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  92. J. S. Beckman ، T. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 87 ، لا. 4، pp.1620–1624، 1990. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  93. J. Rodrigo و A. P. Fern & # xe1ndez و J. Serrano و M. A. Peinado و A. Mart & # xednez ، "دور الجذور الحرة في نقص الأكسجة الدماغية ونقص التروية ،" علم الأحياء والطب الجذري المجاني، المجلد. 39 ، لا. 1 ، ص 26-50 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. C. Szab & # xf3 ، "المسارات المتعددة للسمية الخلوية البيروكسينيتريت ،" رسائل علم السموم، المجلد. 140-141 ، الصفحات 105-112 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. J.G Mabley ، A. Rabinovitch ، W. Suarez-Pinzon et al. ، "يحمي Inosine من تطور مرض السكري في نماذج الجرعات المنخفضة من الستربتوزوتوسين ونماذج الفئران المصابة بداء السكري من النوع الأول من مرض السكري ،" الطب الجزيئي، المجلد. 9 ، لا. 3-4 ، ص 96-104 ، 2003. عرض على: الباحث العلمي من Google
  96. S. Cuzzocrea ، E.Mazzon ، R. Di Paola et al. ، "دور تكوين البيروكسينتريت بوساطة أكسيد النيتريك في نموذج الصدمة التي يسببها السموم الداخلية ،" مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية، المجلد. 319 ، لا. 1، pp.73–81، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. P. Pacher ، و J. S. Beckman ، و L. Liaudet ، "أكسيد النيتريك والبيروكسينيتريت في الصحة والمرض ،" المراجعات الفسيولوجية، المجلد. 87 ، لا. 1 ، ص 315-424 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. توريليس ، س. سلمان-تابشه ، M.-C. Gu & # xe9rin ، و J. Torreilles ، "الاضطرابات العصبية التنكسية: دور البيروكسينيتريت ،" مراجعات أبحاث الدماغ، المجلد. 30 ، لا. 2، pp. 153–163، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. T. Liu ، و K.R Knight ، و D. J. Tracey ، "Hyperalgesia بسبب إصابة الأعصاب - دور البيروكسينيتريت ،" علم الأعصاب، المجلد. 97 ، لا. 1، pp. 125–131، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. C. Muscoli ، S. Cuzzocrea ، M.M Ndengele et al. ، "التلاعب العلاجي بالبيروكسينيتريت يخفف من تطور تحمل مضادات الأفيون المستحثة في الفئران ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 117 ، لا. 11، pp. 3530–3539، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. C. Muscoli ، V. Mollace ، J. Wheatley et al. ، "النترات الفائقة بوساطة ديسموتاز المنغنيز الشوكي الفائق: مسار جديد في فرط التألم بوساطة N-methyl-D-aspartate ،" الم، المجلد. 111 ، لا. 1-2 ، ص 96-103 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  102. W. Guo ، S. Zou ، Y. Guan et al. ، "فسفرة التيروزين للوحدة الفرعية NR2B لمستقبل NMDA في الحبل الشوكي أثناء تطوير فرط التألم الالتهابي والحفاظ عليه ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 22 ، لا. 14، pp.6208–6217، 2002. View at: Google Scholar
  103. X. Zou ، Q. Lin ، و W. D. Willis ، "الفسفرة المحسّنة لمستقبل NMDA 1 في الوحدات الفرعية للحبل الشوكي القرن الظهري والخلايا العصبية في السبيل النخاعي بعد الحقن داخل الأدمة للكابسيسين في الفئران ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 20 ، لا. 18 ، ص 6989-6997 ، 2000. عرض على: الباحث العلمي من Google
  104. R. Radi ، "أكسيد النيتريك ، والمؤكسدات ، وبروتين نترات التيروزين ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 101 ، لا. 12 ، الصفحات من 4003 إلى 4008 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. تروتي ، دي روسي ، أو.جيسدال وآخرون ، "البيروكسينيتريت يثبط الأنواع الفرعية لنقل الغلوتامات ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 271 ، لا. 11 ، ص 5976-5979 ، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  106. B. G & # xf6rg ، M. Wettstein ، S. Metzger ، F. Schliess ، and D.H & # xe4ussinger ، "نترات التيروزين التي يسببها عديد السكاريد وتعطيل إنزيم الجلوتامين الكبدي في الفئران ،" أمراض الكبد، المجلد. 41 ، لا. 5 ، ص 1065-1073 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. D. Salvemini ، و J.W Little ، و T. Doyle ، و W. L. Neumann ، "أدوار أنواع الأكسجين التفاعلي والنيتروجين في الألم ،" علم الأحياء والطب الجذري المجاني، المجلد. 51 ، لا. 5، pp. 951–966، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  108. U. Dirnagl ، و C.Iadecola ، و M.A Moskowitz ، "Pathobiology of Ischemic stroke: an Integrated view،" الاتجاهات في علوم الأعصاب، المجلد. 22 ، لا. 9، pp. 391–397، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  109. إس إم روثمان وجيه دبليو. الاتجاهات في علوم الأعصاب، المجلد. 18 ، لا. 2 ، ص 57-58 ، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. J.-M. Lee و G.J. Zipfel و D.W Choi ، "المشهد المتغير لآليات إصابات الدماغ الدماغية ،" طبيعة سجية، المجلد. 399، pp. A7-A14، 1999. View at: Google Scholar
  111. S. A. Lipton و P. A. Rosenberg ، "الأحماض الأمينية المثيرة كمسار مشترك نهائي للاضطرابات العصبية ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 330 ، لا. 9، pp.613–622، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  112. إم تشين ، T.-J. لو ، X.-J. Chen et al. ، "الأدوار التفاضلية للأنواع الفرعية لمستقبلات NMDA في موت الخلايا العصبية الدماغية والتسامح الإقفاري ،" السكتة الدماغية، المجلد. 39 ، لا. 11 ، ص 3042-3048 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  113. Y. Liu ، P. W. Tak ، M. Aarts et al. ، "الوحدات الفرعية لمستقبلات NMDA لها أدوار مختلفة في التوسط في موت الخلايا العصبية السامة في المختبر وفي الجسم الحي ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 27 ، لا. 11 ، ص 2846-2857 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  114. K.R Tovar و G.L Westbrook ، "دمج مستقبلات NMDA مع تكوين وحدة فرعية مميزة في المشابك الحصينية الوليدة في المختبر ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 19 ، لا. 10، pp. 4180–4188، 1999. View at: Google Scholar
  115. A. Z. Harris and D.L Pettit ، "تشكل مستقبلات NMDA خارج المشبكي والمشابك تجمعات ثابتة وموحدة في شرائح حصين الفئران ،" مجلة علم وظائف الأعضاء، المجلد. 584 ، لا. 2 ، ص 509-519 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  116. G.E. Hardingham and H. Bading ، "إشارات مستقبلات NMDA المتشابكة مقابل خارج المشبكي: الآثار المترتبة على الاضطرابات التنكسية العصبية ،" مراجعات الطبيعة، المجلد. 11 ، لا. 10، pp.682–696، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  117. F. L & # xe9veill & # xe9، F. El Gaamouch، E. Gouix et al. ، "يتم التحكم في الجدوى العصبية من خلال علاقة وظيفية بين مستقبلات NMDA المشبكية وغير المشبكية ،" مجلة FASEB، المجلد. 22 ، لا. 12 ، ص 4258-4271 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  118. S.-J. Zhang، M.N. Steijaert، D. Lau et al. ، "فك تشفير إشارات مستقبلات NMDA: تحديد البرامج الجينومية التي تحدد بقاء الخلايا العصبية وموتها ،" عصبون، المجلد. 53 ، لا. 4 ، ص 549-562 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  119. F. J. S. Lee ، S. Xue ، L. Pei et al. ، "التنظيم المزدوج لوظائف مستقبلات NMDA من خلال تفاعلات البروتين البروتين المباشر مع مستقبل الدوبامين D1 ،" زنزانة، المجلد. 111 ، لا. 2 ، ص 219-230 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  120. C. L & # xf3pez-Men & # xe9ndez، S. مجلة علوم الخلية، المجلد. 122 ، لا. 19، pp. 3554–3565، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  121. روسي ، ت. أوشيما ، ود. أتويل ، "إن إطلاق الغلوتامات في نقص تروية الدماغ الحاد يتم بشكل أساسي عن طريق الامتصاص العكسي ،" طبيعة سجية، المجلد. 403 ، لا. 6767 ، ص 316 - 321 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  122. R. Sattler، Z. Xiong، W.-Y. Lu ، M. Hafner ، J.F MacDonald ، and M. Tymianski ، "اقتران محدد لتنشيط مستقبلات NMDA بالسمية العصبية لأكسيد النيتريك بواسطة بروتين PSD-95 ،" علم، المجلد. 284 ، لا. 5421، pp. 1845–1848، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  123. M. Aarts ، Y. Liu ، L. Liu et al. ، "علاج تلف الدماغ الإقفاري عن طريق اضطراب تفاعلات بروتين مستقبلات NMDA-PSD-95" ، علم، المجلد. 298 ، لا. 5594 ، ص 846-850 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  124. T.W Lai و Y. T. Wang ، "Fashioning drugs for stroke ،" طب الطبيعة، المجلد. 16 ، لا. 12، pp. 1376–1378، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  125. L. Zhou ، F. Li ، H.B Xu et al. ، "علاج نقص التروية الدماغي عن طريق تعطيل تفاعل nNOS الناجم عن نقص التروية مع PSD-95" طب الطبيعة، المجلد. 16 ، ص 1439-1443 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  126. S. K. Florio ، C. Loh ، S. M. Huang et al. ، "تعطيل تفاعل البروتين والبروتين nNOS-PSD95 يمنع فرط التألم الحراري الحاد والألم الميكانيكي المزمن في القوارض ،" المجلة البريطانية لعلم الأدوية، المجلد. 158 ، لا. 2 ، ص 494-506 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  127. S. Bialik و A. Kimchi ، "إنزيمات البروتين المرتبطة بالموت: البنية والوظيفة وما بعدها" المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية، المجلد. 75، pp.189–210، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  128. W. Tu ، X. Xu ، L. Peng et al. ، "تفاعل DAPK1 مع الوحدات الفرعية لمستقبل NMDA NR2B يتوسط تلف الدماغ في السكتة الدماغية ،" زنزانة، المجلد. 140 ، لا. 2، pp. 222–234، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  129. S. J. Baker، "PTEN تدخل العصر النووي" زنزانة، المجلد. 128 ، لا. 1، pp.25–28، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  130. Q.-G. تشانغ ، D.-N. وو ، ود. هان ، وج.تشانغ ، "الدور الحاسم لـ PTEN في الاقتران بين إشارات PI3K / Akt و JNK1 / 2 في إصابة الدماغ الدماغية ،" رسائل FEBS، المجلد. 581 ، لا. 3 ، ص 495-505 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  131. M.N DeRidder و M.J.Simon و R. Siman و Y.P. Auberson و R. Raghupathi و D.F Meaney ، "تسبب الإصابات الميكانيكية الرضحية للحصين في المختبر في تنشيط كاسباس 3 الإقليمي وتفعيل كالبين الذي يتأثر بتكوين الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA ،" البيولوجيا العصبية للمرض، المجلد. 22 ، لا. 1، pp.165–176، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  132. A. Koumura، Y. Nonaka، K. Hyakkoku et al.، "A new calpain inhibitor، ((1S) -1 ((((1S) -1-benzyl-3-cyclopropylamino-2،3-di-oxopropyl)) amino) carbonyl) -3-methylbutyl) carbamic acid 5-methoxy-3-oxapentyl ester ، يحمي الخلايا العصبية من التلف الناجم عن نقص التروية الدماغية في الفئران ، " علم الأعصاب، المجلد. 157 ، لا. 2، pp.309–318، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  133. آر إي أماريجليو ، جيه إيه بيكر ، جيه كارماسين وآخرون ، "الشكاوى الإدراكية الذاتية وعبء الأميلويد في الأفراد الأكبر سنًا الطبيعيين من الناحية الإدراكية ،" علم النفس العصبي، المجلد. 50 ، لا. 12 ، ص 2880-2886 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  134. أ. كومار ، أ. سينغ ، وإيكافالي ، "مراجعة في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر وإدارتها: تحديث ،" التقارير الدوائية، المجلد. 67 ، لا. 2، pp. 195–203، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  135. A. Lloret و T. Fuchsberger و E. Giraldo و J. Vi & # xf1a ، "الآليات الجزيئية التي تربط الأميلويد & # x3b2 السمية وفرط الفسفرة تاو في مرض الزهايمر ، " علم الأحياء والطب الجذري المجاني، المجلد. 83، pp. 186–191، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  136. S. I. Mota و I.L Ferreira و A.C Rego ، "المشبك المختل في مرض الزهايمر & # x2014a التركيز على مستقبلات NMDA ،" علم الادوية العصبية، المجلد. 76، pp.16–26، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  137. K. Parameshwaran ، M. Dhanasekaran ، and V. Suppiramaniam ، "Amyloid beta peptides and glutamatergic synaptic dysregulation ،" علم الأعصاب التجريبي، المجلد. 210 ، لا. 1، pp.7–13، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  138. I.L Ferreira ، L.M Bajouco ، S. I. Mota ، Y. P. Auberson ، C.R Oliveira ، and A.C Rego ، "Amyloid beta peptide 1 & # x201342 يزعج توازن الكالسيوم داخل الخلايا من خلال تنشيط GluN2B المحتوي ن-ميثيل- د- أسبارتاتي المستقبلات في الثقافات القشرية ، " كالسيوم الخلية، المجلد. 51 ، لا. 2 ، ص 95-106 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  139. F. de Oliveira ، P. H. F. Bertolucci ، E. S. Chen ، and M.D A.C Smith ، "التعديل الدوائي للأعراض المعرفية والسلوكية لدى مرضى الخرف بسبب مرض الزهايمر ،" مجلة العلوم العصبية، المجلد. 336 ، لا. 1-2 ، ص 103-108 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  140. C.G Lau و R. S. Zukin ، "تهريب مستقبلات NMDA في اللدونة المشبكية والاضطرابات العصبية والنفسية ،" مراجعات الطبيعة، المجلد. 8 ، لا. 6 ، ص 413-426 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  141. J. Liu ، L. Chang ، F. Roselli et al. ، "Amyloid-& # x3b2 يحث على الخسارة المعتمدة على كاسباس لـ PSD-95 و synaptophysin من خلال مستقبلات NMDA ، " مجلة مرض الزهايمر، المجلد. 22 ، لا. 2، pp.541–556، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  142. R.R & # xf6nicke ، M. Mikhaylova ، S. R & # xf6nicke et al. ، "الخلل الوظيفي العصبي المبكر بواسطة الأميلويد & # x3b2 تعتمد أوليغومرات على تنشيط مستقبلات NMDA المحتوية على NR2B ، " علم الأعصاب للشيخوخة، المجلد. 32 ، لا. 12، pp. 2219–2228، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  143. جونسون ، و. ستيوارت ، ودي إتش سميث ، "انتشار مرض تاو وأميلويد بيتا على نطاق واسع بعد سنوات عديدة من إصابة دماغ رضحية واحدة في البشر ،" علم أمراض الدماغ، المجلد. 22 ، لا. 2، pp.142–149، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  144. M.D.Ikonomovic ، K. Uryu ، E. E. Abrahamson et al. ، "مرض الزهايمر في القشرة الصدغية البشرية المستأصلة جراحيًا بعد إصابة الدماغ الشديدة ،" علم الأعصاب التجريبي، المجلد. 190 ، لا. 1، pp. 192–203، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  145. جوردان ، "اعتلال دماغي رضحي مزمن وعواقب أخرى طويلة الأمد ،" الاستمرارية: التعلم مدى الحياة في علم الأعصاب، المجلد. 20 ، لا. 6 ، ص 1588-1604 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  146. شارع. يانغ ، آي. هسياو ، C.-J. هسيه وآخرون ، "تراكم الأميلويد في التدهور الإدراكي بعد إصابات الدماغ الرضحية الخفيفة ،" مجلة العلوم العصبية، المجلد. 349 ، لا. 1-2 ، ص 99-104 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  147. ناكاجاوا ، إم. ناكامورا ، تي كاي ماكينتوش وآخرون ، "إصابات الدماغ الرضحية في الفئران الصغيرة المحورة جينًا أميلويد بيتا المفرطة في التعبير الجيني تحفز ضمور الحصين المماثل وتناقص ترسب الأبيتا أثناء الشيخوخة ،" مجلة علم الأعصاب المقارن، المجلد. 411 ، لا. 3، pp.390–398، 1999. View at: Google Scholar
  148. K. Uryu ، B. I. Giasson ، L. Longhi et al. ، "علم أمراض السينوكلين المعتمد على العمر بعد إصابات الدماغ الرضحية في الفئران ،" علم الأعصاب التجريبي، المجلد. 184 ، لا. 1، pp. 214–224، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  149. B. Frost و J. G & # xf6tz و M.B Feany ، "ربط النقاط بين خلل تاو والتنكس العصبي ،" الاتجاهات في بيولوجيا الخلية، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  150. M. Rapoport و H.N Dawson و L.I Binder و M. P. Vitek و A. Ferreira ، "تاو ضروري & # x3b2السمية العصبية التي يسببها اميلويد ، " وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 99 ، لا. 9 ، ص 6364-6369 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  151. C. Tackenberg ، S. Grinschgl ، A. Trutzel et al. ، "تكوين الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA يحدد التنكس العصبي الناجم عن بيتا أميلويد وفقدان التشابك ،" موت الخلايا والمرض، المجلد. 4 ، المقالة e608 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  152. M. Knobloch ، و U. Konietzko ، و D.C Krebs ، و R.M Nitsch ، "Intracellular A& # x3b2 ويسبق العجز المعرفي & # x3b2-ترسب اميلويد في القوس المعدلة وراثيا& # x3b2 الفئران،" علم الأعصاب للشيخوخة، المجلد. 28 ، لا. 9، pp. 1297–1306، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  153. أبنر ، بي تي نيلسون ، إف إيه شميت وآخرون ، "الإبلاغ الذاتي عن إصابة في الرأس وخطر الإصابة بضعف الحياة المتأخر وعلم أمراض الزهايمر في مجموعة مركزية لعلاج مرض الزهايمر" ، الخرف والاضطرابات المعرفية للشيخوخة، المجلد. 37 ، لا. 5-6 ، ص 294-306 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  154. جي دبليو روبرتس ، إس إم جينتلمان ، إيه لينش ، إل موراي ، إم لاندون ، دي آي جراهام ، "& # x3b2 ترسب بروتين أميلويد في الدماغ بعد إصابة شديدة في الرأس: الآثار المترتبة على التسبب في مرض الزهايمر ، " مجلة طب الأعصاب وجراحة المخ والأعصاب والطب النفسي، المجلد. 57 ، لا. 4، pp.419–425، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  155. K. T. Mueser و S.R McGurk ، “Schizophrenia ،” المشرط، المجلد. 363 ، لا. 9426 ، ص 2063-2072 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  156. جي تي نوجا ، تي إم هايد ، إم إم هيرمان وآخرون ، "مستقبلات الجلوتامات في مخطط ما بعد الوفاة لأدمغة الفصام والانتحار والسيطرة" تشابك عصبى، المجلد. 27 ، لا. 3، pp.168–176، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  157. ب.سوكولوف ، "التعبير عن NMDAR1 و GluR1 و GluR7 و KA1 مستقبلات الغلوتامات mRNAs ينخفض ​​في القشرة الأمامية لـ & # x2018 nuroleptic-free & # x2019 schizophrenics: دليل على التنظيم القابل للانعكاس بواسطة مضادات الذهان النموذجية ،" مجلة الكيمياء العصبية، المجلد. 71 ، لا. 6 ، الصفحات من 2454 إلى 2464 ، 1998. عرض على: الباحث العلمي من Google
  158. دي سي جوف وجي تي كويل ، "الدور الناشئ للجلوتامات في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج مرض انفصام الشخصية ،" المجلة الأمريكية للطب النفسي، المجلد. 158 ، لا. 9، pp. 1367–1377، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  159. أ.ساوا وس. إتش سنايدر ، "انفصام الشخصية: مناهج متنوعة لمرض معقد ،" علم، المجلد. 296 ، لا. 5568، pp.692–695، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  160. ستيفانسون وإي سيغوردسون وف. الصحيفة الامريكية لجينات الانسان، المجلد. 71 ، لا. 4، pp.877–892، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  161. ج. هان ، هـ. وانغ ، د. تشو وآخرون ، "تساهم الإشارات المعدلة للعصب العصبي 1-erbB4 في نقص وظيفة مستقبل NMDA في مرض انفصام الشخصية ،" طب الطبيعة، المجلد. 12 ، لا. 7، pp.824–828، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  162. D. J. Gerber ، D. Hall ، T. Miyakawa et al. ، "دليل على ارتباط الفصام بالتنوع الجيني في الجين 8p21.3 ، PPP3CC ، الذي يشفر وحدة غاما الكالسينورين الفرعية ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 100 ، لا. 15، pp.8993–8998، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  163. S. P. Braithwaite ، M. Adkisson ، J. Leung et al. ، "تنظيم الاتجار بالمستقبلات NMDA ووظيفتها عن طريق التيروزين فوسفاتيز المخصب (STEP) ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 23 ، لا. 11 ، ص 2847-2856 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  164. A. Wada ، Y. Kunii ، K. Ikemoto et al. ، "زيادة نسبة الخلايا العصبية المناعية الكالسينيورين في النواة المذنبة لمرضى الفصام ،" التقدم في علم الأدوية النفسية والعصبية والطب النفسي البيولوجي، المجلد. 37 ، لا. 1، pp.8–14، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  165. M. Murata ، M. Tsunoda ، T. Sumiyoshi et al. ، "تعبيرات جينية Calcineurin A gamma و B في الدم الكامل في المرضى اليابانيين المصابين بالفصام ،" التقدم في علم الأدوية النفسية والعصبية والطب النفسي البيولوجي، المجلد. 32 ، لا. 4، pp.1000–1004، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  166. R. Bergeron ، J. T. Coyle ، G. Tsai ، and R.W Greene ، "يقلل NAAG من مستقبل NMDA الحالي في الخلايا العصبية الهرمية الحُصَينية CA1 للشرائح الحادة والخلايا العصبية المنفصلة ،" علم الادوية النفسية والعصبية، المجلد. 30 ، لا. 1، pp.7–16، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  167. S. Ghose و R. Chin و A. Gallegos و R. بحوث الفصام، المجلد. 111 ، لا. 1 & # x20133 ، الصفحات 131-137 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  168. بي جيه موريس ، إس إم كوكران ، وجيه إيه برات ، "PCP: من علم الأدوية إلى نمذجة الفصام ،" الرأي الحالي في علم الأدوية، المجلد. 5 ، لا. 1 ، ص 101-106 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  169. فوجي ودي سي فوجي ، "الاضطراب الذهاني بسبب إصابات الدماغ الرضحية: تحليل دراسات الحالة في الأدبيات" مجلة الطب النفسي العصبي وعلوم الأعصاب السريرية، المجلد. 24 ، لا. 3، pp.278–289، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  170. A. D. Korczyn ، "ضعف إدراكي معتدل في مرض باركنسون ،" مجلة النقل العصبي، المجلد. 120 ، لا. 4 ، ص 517-521 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  171. M.W. Dodson and M. Guo ، "Pink1 ، و Parkin ، و DJ-1 وخلل الميتوكوندريا في مرض باركنسون ،" الرأي الحالي في علم الأعصاب، المجلد. 17 ، لا. 3، pp. 331–337، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  172. سولزر ، "فرضيات متعددة لفقدان الخلايا العصبية الدوبامين في مرض باركنسون ،" الاتجاهات في علوم الأعصاب، المجلد. 30 ، لا. 5، pp.244–250، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  173. إيه إي لانج وأيه إم لوزانو ، "مرض باركنسون ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 339 ، لا. 15، pp.1044–1053، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  174. أ.إي لانج وأيه إم لوزانو ، "مرض باركنسون: الجزء الثاني من جزئين ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 339 ، لا. 16، pp. 1130–1143، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  175. P. Calabresi و R. Maj و N. B. Mercuri و G. Bernardi ، "يلزم تنشيط مستقبلات الدوبامين D1 و D2 للاكتئاب التشابكي طويل المدى في المخطط ،" رسائل علم الأعصاب، المجلد. 142 ، لا. 1، pp. 95–99، 1992. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  176. جونسون ، بي جي كون ، وسي إم نيسويندر ، "مستقبلات الجلوتامات كأهداف علاجية لمرض باركنسون ،" الجهاز العصبي المركزي والاضطرابات العصبية والأهداف الدوائية # x2014، المجلد. 8 ، لا. 6، pp.475–491، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  177. في باجيتا ، وف. جيجليري ، وسي.سجوبيو ، وبي.كالابريسي ، وبيكوني ، "ضعف التشابك العصبي في مرض باركنسون ،" معاملات المجتمع البيوكيميائية، المجلد. 38 ، لا. 2، pp.493–497، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  178. F. Gardoni، LH Schrama، A. Kamal، WH Gispen، F. Cattabeni، and M. Di Luca ، "تتضمن اللدونة المشبكية الحصينية التنافس بين Ca 2+ / بروتين كيناز II المعتمد على كموديولين وكثافة ما بعد المشبكي 95 للارتباط بـ NR2A الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA ، " مجلة علم الأعصاب، المجلد. 21 ، لا. 5، pp.1501–1509، 2001. View at: Google Scholar
  179. B. Picconi ، F. Gardoni ، D. Centonze et al. ، "وظيفة بروتين كيناز 2 غير الطبيعي المعتمد على الكالمودولين تتوسط العجز المشبكي والحركي في مرض باركنسون التجريبي ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 23 ، ص 5283-5291 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  180. E. Kim و M. Sheng ، "بروتينات نطاق PDZ من نقاط الاشتباك العصبي" ، مراجعات الطبيعة، المجلد. 5 ، لا. 10، pp. 771–781، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  181. F. Gardoni ، B. Picconi ، V. Ghiglieri et al. ، "تفاعل حاسم بين NR2B و MAGUK في خلل الحركة الناجم عن L-DOPA ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 26 ، لا. 11 ، ص 2914-2922 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  182. S.M. Goldman ، F. Kamel ، G. W. Ross et al. ، "إصابة الرأس ، alpha-synuclein Rep1 ، ومرض باركنسون ،" حوليات علم الأعصاب، المجلد. 71 ، لا. 1 ، ص 40-48 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  183. R.C Gardner و J.F Burke و J. Nettiksimmons و S. Goldman و C.M Tanner و K. Yaffe ، "تزيد إصابات الدماغ الرضحية في الحياة اللاحقة من خطر الإصابة بمرض باركنسون ،" حوليات علم الأعصاب، المجلد. 77 ، لا. 6 ، ص 987-995 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  184. J. H. Bower و D.M Maraganore و B. J. Peterson و S.K McDonnell و J.E Ahlskog و W. A. ​​Rocca ، "صدمة الرأس التي تسبق PD: دراسة الحالات والشواهد ،" علم الأعصاب، المجلد. 60 ، لا. 10، pp.1610–1615، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  185. جعفري ، إم إتمينان ، ف. أمين زاده ، وأ. سامي ، "إصابة الرأس وخطر الإصابة بمرض باركنسون: مراجعة منهجية وتحليل تلوي ،" اضطرابات الحركة، المجلد. 28 ، لا. 9 ، ص 1222-1229 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  186. إس إم جولدمان ، سي إم تانر ، دي.أوكس ، جي إس بوديكانوك ، إيه جوبتا ، وجيه دبليو لانجستون ، "إصابة الرأس ومخاطر الإصابة بمرض باركنسون في التوائم ،" حوليات علم الأعصاب، المجلد. 60 ، لا. 1 ، ص 65-72 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  187. E. B. D. Clabough ، "مرض هنتنغتون: البحث في الماضي والحاضر والمستقبل عن معدلات المرض" مجلة ييل للبيولوجيا والطب، المجلد. 86 ، لا. 2، pp.217–233، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  188. موريموتو و J. Labbadia ، "مرض هنتنغتون: الآليات الجزيئية الكامنة والمفاهيم الناشئة ،" الاتجاهات في العلوم البيوكيميائية، المجلد. 38 ، لا. 8، pp.378–385، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  189. S. Mahalingam و L.M Levy ، "علم الوراثة لمرض هنتنغتون ،" المجلة الأمريكية لعلم الأشعة العصبية، المجلد. 35 ، لا. 6 ، ص 1070-1072 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  190. J. S. Paulsen ، D.R Langbehn ، J.C.Stout et al. ، "اكتشاف مرض هنتنغتون قبل التشخيص بعقود: دراسة Predict-HD ،" مجلة طب الأعصاب وجراحة المخ والأعصاب والطب النفسي، المجلد. 79 ، لا. 8، pp.874–880، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  191. إم أورث ، إس شيبلينج ، إس إيه شنايدر وآخرون ، "اللدونة غير الطبيعية للقشرة الحركية في داء هنتنغتون الواضح والواضح المبكر للغاية ،" مجلة طب الأعصاب وجراحة المخ والأعصاب والطب النفسي، المجلد. 81 ، لا. 3، pp.267–270، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  192. شيبلينج ، إس إيه شنايدر ، ك.ب بهاتيا وآخرون ، "استثارة القشرة الحركية غير الطبيعية في مرض هنتنغتون قبل السريري وفي وقت مبكر جدًا من مرض هنتنغتون ،" الطب النفسي البيولوجي، المجلد. 65 ، لا. 11 ، ص 959-965 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  193. A. J. Milnerwood ، D.M Cummings ، G.M Dall & # xe9rac et al. ، "التطور المبكر لدونة التشابك الشاذة في نموذج فأر لمرض هنتنغتون ،" علم الوراثة الجزيئية البشرية، المجلد. 15 ، لا. 10، pp.1690–1703، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  194. دي إم كامينغز ، إيه جيه ميلنروود ، جي إم دال & # xe9rac ، إس سي فاتسافاياي ، إم سي هيرست ، وك.بي إس جيه ميرفي ، "اللدونة المتشابكة القشرية غير الطبيعية في نموذج فأر لمرض هنتنغتون ،" نشرة أبحاث الدماغ، المجلد.72 ، لا. 2-3 ، ص 103-107 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  195. A. J. Milnerwood ، C.M Gladding ، M.A Pouladi et al. ، "تساهم الزيادة المبكرة في إشارات مستقبلات NMDA خارج المشبكي والتعبير في ظهور النمط الظاهري في فئران مرض هنتنغتون ،" عصبون، المجلد. 65 ، لا. 2، pp. 178–190، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  196. S.-I. Okamoto ، M.A Pouladi ، M. Talantova et al. ، "يؤثر التوازن بين نشاط مستقبلات NMDA المشبكية مقابل نشاط مستقبل NMDA خارج المشبك على شوائب هنتنغتين الطافرة والسمية العصبية لها ،" طب الطبيعة، المجلد. 15 ، لا. 12، pp.1407–1413، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  197. C.M. Cowan ، M.M.Y. Fan ، J. Fan et al. ، "نشاط الكالبين المخطط المعدل متعدد الجلوتامين في نموذج فأر مرض هنتنغتون المعدّل وراثيًا من YAC: التأثير على وظيفة مستقبل NMDA والسمية ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 28 ، لا. 48 ، الصفحات 12725-12735 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  198. سي إم جلادينج ، إم دي سيبرز ، جيه زو وآخرون ، "يساهم تنشيط التيروزين فوسفاتاز البروتين الغني بالبروتين الكالبين والستراتال (STEP) في توطين مستقبلات NMDA خارج المشبك في نموذج فأر مرض هنتنغتون ،" علم الوراثة الجزيئية البشرية، المجلد. 21 ، لا. 17 ، معرف المقالة dds154 ، ص 3739-3752 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  199. ج. جافني ، وإي هيرميل ، وجي إي يونغ ، وسي إل ويلينجتون ، وم. مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 279 ، لا. 19، pp.20211–20220، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  200. YJ Kim و Y. Yi و E. Sapp et al. ، "توجد شظايا Caspase 3-cleaved N-terminal من النوع البري والمتحور في أدمغة هنتنغتون الطبيعية ومرض هنتنغتون ، وترتبط بالأغشية ، وتخضع لتحلل البروتين المعتمد على الكالب ، " وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 98 ، لا. 22، pp. 12784–12789، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  201. J. Wu، Q. Li، and I. Bezprozvanny، “Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease،” التنكس العصبي الجزيئي، المجلد. 3 ، لا. 1 ، المادة 15 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  202. L.P.Rowland and N. A. Shneider ، "التصلب الجانبي الضموري" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 344 ، لا. 22 ، ص 1688-1700 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  203. أ. الجلبي ، أ. جونز ، سي. تروكس ، أ. كنج ، إس. السراج ، و إل إتش فان دن بيرج ، "علم الوراثة والأمراض العصبية للتصلب الجانبي الضموري" اكتا نيوروباتولوجيكا، المجلد. 124 ، لا. 3، pp.339–352، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  204. روزن ، تي صديقي ، دي باترسون وآخرون ، "ترتبط الطفرات في جين أكسيد النحاس / الزنك الفائق بالتصلب الجانبي الضموري العائلي ،" طبيعة سجية، المجلد. 362 ، لا. 6415 ، ص 59-62 ، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  205. M.A van Es، C. Dahlberg، A. Birve، J.H Veldink، L. H. van den Berg، and P. M. Andersen ، "يوفر فحص طفرة SOD1 على نطاق واسع دليلًا على عدم التجانس الجيني في التصلب الجانبي الضموري ،" مجلة طب الأعصاب وجراحة المخ والأعصاب والطب النفسي، المجلد. 81 ، لا. 5 ، ص 562-566 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  206. Y. Yang ، A. Hentati ، H. X. Deng et al. ، "تم تحور الجين المشفر alsin ، وهو بروتين به ثلاثة نطاقات لعامل تبادل النوكليوتيدات ، في شكل من أشكال التصلب الجانبي الضموري المتنحي ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 29 ، لا. 2، pp.160–165، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  207. Y.-Z. Chen، C.L Bennett، H. M. Huynh et al.، "طفرات جين هليكاز DNA / RNA في شكل من أشكال التصلب الجانبي الضموري الأحداث (ALS4) ،" الصحيفة الامريكية لجينات الانسان، المجلد. 74 ، لا. 6 ، الصفحات 1128-1135 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  208. A.L Nishimura ، M. Mitne-Neto ، H.C A. Silva et al. ، "تسبب طفرة في بروتين VAPB المتاجرة بالحويصلات ظهور ضمور عضلي فقري متأخر وتصلب جانبي ضموري ،" الصحيفة الامريكية لجينات الانسان، المجلد. 75 ، لا. 5، pp.822–831، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  209. بي آي جويس ، بي فراتا ، إي إم سي فيشر ، وأ. أسيفيدو أروزينا ، "نماذج حيوانية SOD1 و TDP-43 من التصلب الجانبي الضموري: التطورات الحديثة في فهم المرض نحو تطوير العلاجات السريرية ،" جينوم الثدييات، المجلد. 22 ، لا. 7-8 ، الصفحات 420-448 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  210. جي دي روثستين ، جي. تساي ، آر دبليو كونكل وآخرون ، "التمثيل الغذائي غير الطبيعي للأحماض الأمينية في التصلب الجانبي الضموري ،" حوليات علم الأعصاب، المجلد. 28 ، لا. 1، pp. 18–25، 1990. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  211. جيه دي روثستين ، إل جي مارتن ، و آر دبليو كونكل ، "انخفاض نقل الغلوتامات بواسطة الدماغ والحبل الشوكي في التصلب الجانبي الضموري ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 326 ، لا. 22 ، ص 1464-1468 ، 1992. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  212. T. Rauen ، و G. Jeserich ، و N.C Danbolt ، و B.I Kanner ، "تحليل مقارن لنقل الجلوتامات المعتمد على الصوديوم لحويصلات الغشاء المشبكي وحويصلات الغشاء النجمي من قشرة الفأر ،" رسائل FEBS، المجلد. 312 ، لا. 1، pp. 15–20، 1992. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  213. Y. Zhou and N.C Danbolt ، "GABA and glutamate transporters in brain،" الحدود في علم الغدد الصماء، المجلد. 4 ، المادة 165 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  214. إم أروندين وإم. تيميانسكي ، "الآليات الجزيئية للتنكس العصبي المعتمد على الكالسيوم في السمية المثيرة ،" كالسيوم الخلية، المجلد. 34 ، لا. 4-5 ، ص 325-337 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  215. إي فوران ود. تروتي ، "ناقلات الجلوتامات والمسار السام للإثارة لتنكس الخلايا العصبية الحركية في التصلب الجانبي الضموري ،" مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال، المجلد. 11 ، لا. 7، pp. 1587–1602، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  216. Y. Kambe ، N. Nakamichi ، T. Takarada et al. ، "دور محوري محتمل للكالسيوم الخالي من الميتوكوندريا في السمية العصبية بوساطة مستقبلات N-methyl-d-aspartate في الخلايا العصبية الحصينية للجرذان المستزرعة ،" الرابطة الدولية للكيمياء العصبية، المجلد. 59 ، لا. 1، pp. 10–20، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  217. A. Ruiz و C. Matute و E. Alberdi ، "إطلاق الشبكة الإندوبلازمية Ca 2+ من خلال ryanodine و IP3 المستقبلات تساهم في الإثارة العصبية ، " كالسيوم الخلية، المجلد. 46 ، لا. 4 ، ص 273-281 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  218. سي جي هيكمان ، سي موترام ، ك. كوينلان ، آر ثيس ، وجيه شوستر ، "استثارة العصب الحركي: أهمية مدخلات التعديل العصبي ،" الفيزيولوجيا العصبية السريرية، المجلد. 120 ، لا. 12، pp.2040–2054، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  219. N.M Ashpole ، W. Song ، T. Brustovetsky et al. ، "تثبيط بروتين كيناز II المعتمد على الكالسيوم / كالودولين (CaMKII) يحفز السمية العصبية عن طريق عدم تنظيم إشارات الغلوتامات / الكالسيوم وفرط الاستثارة ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 287 ، لا. 11 ، ص 8495-8506 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  220. نيكولز ، إل.جونسون-كادويل ، إس فيسي ، إم جيكابسونز ، إن. مجلة أبحاث علم الأعصاب، المجلد. 85 ، لا. 15، pp.3206–3212، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  221. T.-I. بينغ ، م. جو ، S.-S. Sheu و J. T. Greenamyre ، "تصور تراكم الكالسيوم في الميتوكوندريا الناجم عن مستقبلات NMDA في الخلايا العصبية المخطط لها ،" علم الأعصاب التجريبي، المجلد. 149 ، لا. 1، pp.1-12، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  222. نجوين ، إم ف.الافي ، K.-Y. Kim et al. ، "حلقة مفرغة جديدة تتضمن سمية الغلوتامات والإجهاد التأكسدي وديناميكيات الميتوكوندريا ،" موت الخلايا والمرض، المجلد. 2 ، لا. 12 ، المقالة e240 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  223. إم شريفاستافا ، إس فيفيكاناندان ، يو باتي ، إم بيهاري ، وتي ك داس ، "اضطراب الميتوكوندريا وتنفيذ موت الخلايا المبرمج في ميتوكوندريا الصفائح الدموية للمرضى الذين يعانون من التصلب الجانبي الضموري ،" المجلة الدولية لعلم الأعصاب، المجلد. 121 ، لا. 3 ، ص 149-158 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  224. P. Cassina ، A. Cassina ، M. Pehar et al. ، "خلل الميتوكوندريا في الخلايا النجمية الحاملة لـ SOD1G93A يعزز تنكس الخلايا العصبية الحركية: الوقاية من خلال مضادات الأكسدة التي تستهدف الميتوكوندريا ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 28 ، لا. 16، pp.4115–4122، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  225. مارتن ، "نهج لعلم الأمراض المشبكي التجريبي باستخدام الفئران الخضراء المعدلة وراثيًا والبروتينات الفلورية لإظهار الإثارة الناتجة عن انتقال نفاذية الميتوكوندريا في الخلايا العصبية الداخلية والعصبونات الحركية ،" علم أمراض السموم، المجلد. 39 ، لا. 1، pp.220–233، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  226. T. Sanelli و W. Ge و C. Leystra-Lantz و M. J. مجلة العلوم العصبية، المجلد. 256 ، لا. 1-2 ، ص 39-51 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  227. M. Li ، V. O. Ona ، M. Chen et al. ، "الدور الوظيفي والآثار العلاجية لكاسباس العصبونات -1 و -3 في نموذج فأر لإصابة الحبل الشوكي الرضحية ،" علم الأعصاب، المجلد. 99 ، لا. 2، pp. 333–342، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  228. إتش تشين ، إم ريتشارد ، دي بي ساندلر ، دي إم أومباخ ، وف. كامل ، "إصابة في الرأس والتصلب الجانبي الضموري ،" المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة، المجلد. 166 ، لا. 7، pp.810–816، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  229. سي إن فورنييه ، إم جيرينج ، إس آر أوباديايولا ، إم كلاين ، وجيه دي جلاس ، "إصابة الرأس لا تغير تطور المرض أو نتائج الأمراض العصبية في التصلب الجانبي الضموري ،" علم الأعصاب، المجلد. 84 ، لا. 17 ، ص 1788-1795 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  230. دي سي بيري ، في إي ستورم ، إم جي بيترسون وآخرون ، "ارتباط إصابات الدماغ الرضحية بالأمراض العصبية والنفسية اللاحقة: التحليل التلوي ،" مجلة جراحة المخ والأعصاب، المجلد. 124 ، لا. 2، pp.511–526، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  231. S. Rosenzweig-Lipson، C.E Beyer، Z. A. Hughes et al. ، "التفريق بين مضادات الاكتئاب في المستقبل: الفعالية والأمان ،" علم الأدوية والمداواة، المجلد. 113 ، لا. 1، pp. 134–153، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  232. راش ، إم إتش تريفيدي ، إس آر ويسنيوسكي وآخرون ، "النتائج الحادة وطويلة الأمد في المرضى الخارجيين المكتئبين التي تتطلب خطوة واحدة أو عدة خطوات علاجية: تقرير STAR & # x2217 D ،" المجلة الأمريكية للطب النفسي، المجلد. 163 ، لا. 11، pp.1905–1917، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  233. إم إتش تريفيدي ، إيه جيه راش ، إس آر ويسنيوسكي وآخرون ، "العوامل المرتبطة بنوعية الحياة المتعلقة بالصحة بين المرضى الخارجيين المصابين باضطراب اكتئابي كبير: تقرير STAR & # x2aD ،" مجلة الطب النفسي العيادي، المجلد. 67 ، لا. 2، pp. 185–195، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  234. فافا ، إيه جيه راش ، إس آر ويسنيوسكي وآخرون ، "مقارنة بين ميرتازابين ونورتريبتيلين بعد علاجين دوائيين متتاليين فاشلين للمرضى الخارجيين المكتئبين: تقرير STAR & # x2aD ،" المجلة الأمريكية للطب النفسي، المجلد. 163 ، لا. 7، pp. 1161–1172، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  235. دي تي موناغان ، إم دبليو إيرفين ، بي إم كوستا ، جي فانج ، دي إي جين ، "التعديل الدوائي لنشاط مستقبلات NMDA وظهور المُعدِّلات الخيفية السلبية والإيجابية ،" الرابطة الدولية للكيمياء العصبية، المجلد. 61 ، لا. 4، pp.581–592، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  236. Z. Ates-Alagoz و A. Adejare ، "مضادات مستقبلات NMDA لعلاج الاكتئاب ،" الأدوية، المجلد. 6 ، لا. 4، pp.480–499، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  237. دي سي ماثيوز وإي دي هنتر وسي أ.زاراتي ، "استهداف نظام الجلوتاماتيرجيك لعلاج الاضطراب الاكتئابي الرئيسي: الأساس المنطقي والتقدم حتى الآن ،" المخدرات، المجلد. 72 ، لا. 10، pp. 1313–1333، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  238. J. Maj ، Z. Rog & # xf3z ، و G. Skuza ، و H. Sowi & # x144ska ، "تأثير الأدوية المضادة للاكتئاب على فرط النشاط الحركي الناجم عن MK-801 ، وهو مضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA ،" علم الادوية العصبية، المجلد. 31 ، لا. 7، pp.685–691، 1992. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  239. J. Maj ، Z. Rogoz ، G. Skuza ، و H. Sowinska ، "تأثير CGP 37849 و CGP 39551 ، مضادات مستقبل NMDA التنافسية ، في اختبار السباحة القسري ،" المجلة البولندية لعلم الأدوية والصيدلة، المجلد. 44 ، لا. 4، pp. 337–346، 1992. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  240. Y. Tizabi ، B. H. Bhatti ، K.F Manaye ، J.R Das ، and L. Akinfiresoye ، "ترتبط التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب لجرعة منخفضة من الكيتامين بزيادة نسبة كثافة مستقبلات AMPA / NMDA في حصين فئران Wistar-Kyoto ،" علم الأعصاب، المجلد. 213 ، ص 72-80 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  241. آر تي أوين ، "مناهج الجلوتامات في الاضطراب الاكتئابي الشديد: التركيز على الكيتامين والميمانتين وريلوزول ،" أدوية اليوم، المجلد. 48 ، لا. 7، pp.469–478، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  242. أندرسون ، إس.براون ، هـ.نيويت ، وإتش هويل ، "النتيجة طويلة المدى من إصابات الدماغ الرضحية في مرحلة الطفولة: القدرة الفكرية ، والشخصية ، ونوعية الحياة ،" علم النفس العصبي، المجلد. 25 ، لا. 2، pp.176–184، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  243. كارفر ، إس إل ويد ، إيه كاسيدي وآخرون ، "العمر عند الإصابة والمشاكل السلوكية طويلة الأمد بعد إصابات الدماغ الرضحية لدى الأطفال الصغار ،" علم نفس إعادة التأهيل، المجلد. 57 ، لا. 3، pp.256–265، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  244. جيه إي ماكس ، آر جيه شاشار ، جيه لانديس وآخرون ، "الاضطرابات النفسية لدى الأطفال والمراهقين في الأشهر الستة الأولى بعد إصابات الدماغ الرضحية الخفيفة ،" مجلة الطب النفسي العصبي وعلوم الأعصاب السريرية، المجلد. 25 ، لا. 3، pp. 187–197، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  245. J. S. Kreutzer و R. T. Seel و E. Gourley ، "معدلات انتشار وأعراض الاكتئاب بعد إصابات الدماغ الرضحية: فحص شامل ،" إصابة الدماغ، المجلد. 15 ، لا. 7 ، ص 563-576 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  246. S.Barker-Collo و A. إصابة الدماغ، المجلد. 29 ، لا. 7-8 ، ص 859-865 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  247. T. A. Ashman ، J.B Cantor ، W.A Gordon et al. ، "تجربة عشوائية محكومة من sertraline لعلاج الاكتئاب لدى الأشخاص المصابين بإصابات الدماغ الرضحية ،" أرشيف الطب البدني وإعادة التأهيل، المجلد. 90 ، لا. 5 ، ص 733-740 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  248. إتش لي ، S.-W. كيم ، ا. شين ، S.-J. يانغ ، وج. يون ، "مقارنة تأثيرات ميثيلفينيديت وسيرترالين وهمي على عقابيل عصبية نفسية في المرضى الذين يعانون من إصابات دماغية رضية ،" علم الادوية النفسية البشرية، المجلد. 20 ، لا. 2 ، ص 97-104 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  249. أنصاري ، أ. جاين ، أ.شارما ، آر إس ميتال ، وإي دي جوبتا ، "دور سيرترالين في اكتئاب إصابات الدماغ التالية للرضح ونوعية الحياة في إصابات الدماغ الرضحية ،" المجلة الآسيوية لجراحة المخ والأعصاب، المجلد. 9 ، لا. 4، pp.182–188، 2014. View at: Google Scholar

حقوق النشر

حقوق النشر & # xa9 2016 Francisco J. Carvajal et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


شاهد الفيديو: اللدونة في الترب الطينية وحدود اتربرغ (أغسطس 2022).