معلومة

7.5: التمثيل الغذائي بدون أكسجين - علم الأحياء

7.5: التمثيل الغذائي بدون أكسجين - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

7.5: التمثيل الغذائي بدون أكسجين

7.5: التمثيل الغذائي بدون أكسجين - علم الأحياء

تستخدم بعض بدائيات النوى وحقيقيات النوى التنفس اللاهوائي الذي يمكنهم من خلاله توليد الطاقة لاستخدامها في غياب الأكسجين.

أهداف التعلم

وصف عملية التنفس الخلوي اللاهوائي.

الماخذ الرئيسية

النقاط الرئيسية

  • التنفس اللاهوائي هو نوع من التنفس حيث لا يتم استخدام الأكسجين بدلاً من ذلك ، يتم استخدام الجزيئات العضوية أو غير العضوية كمستقبلات نهائية للإلكترون.
  • يشمل التخمير العمليات التي تستخدم جزيء عضوي لتجديد NAD + من NADH.
  • تشمل أنواع التخمير تخمير حمض اللاكتيك والتخمير الكحولي ، حيث يتم إنتاج الإيثانول.
  • جميع أشكال التخمير باستثناء تخمير حمض اللاكتيك تنتج الغازات ، والتي تلعب دورًا في التعرف على البكتيريا في المختبر.
  • بعض أنواع بدائيات النوى لا هوائية اختياريًا ، مما يعني أنها تستطيع التبديل بين التنفس الهوائي والتخمير ، اعتمادًا على توافر الأكسجين.

الشروط الاساسية

  • العتيقة: مجموعة من الكائنات الحية الدقيقة وحيدة الخلية. ليس لديهم نواة خلية أو أي عضيات أخرى مرتبطة بالغشاء داخل خلاياهم.
  • التنفس اللاهوائي: شكل من أشكال التنفس باستخدام مستقبلات الإلكترون غير الأكسجين.
  • التخمير: تفاعل كيميائي حيوي لاهوائي. عندما يحدث هذا التفاعل في الخميرة ، تحفز الإنزيمات تحويل السكريات إلى كحول أو حمض أسيتيك بتطور ثاني أكسيد الكربون.

التنفس الخلوي اللاهوائي

يتطلب إنتاج الطاقة الأكسجين. تتطلب سلسلة نقل الإلكترون ، حيث يتم تكوين غالبية ATP ، مدخلات كبيرة من الأكسجين. ومع ذلك ، فقد طورت العديد من الكائنات الحية استراتيجيات لإجراء عملية التمثيل الغذائي بدون أكسجين ، أو يمكن أن تتحول من تنفس الخلايا الهوائية إلى التنفس اللاهوائي عندما يكون الأكسجين نادرًا.

أثناء التنفس الخلوي ، تستخدم بعض الأنظمة الحية جزيءًا عضويًا كمستقبل نهائي للإلكترون. يشار إلى العمليات التي تستخدم جزيءًا عضويًا لتجديد NAD + من NADH مجتمعة باسم التخمير. في المقابل ، تستخدم بعض الأنظمة الحية جزيءًا غير عضوي كمستقبل نهائي للإلكترون. تسمى كلتا الطريقتين بالتنفس الخلوي اللاهوائي ، حيث تقوم الكائنات الحية بتحويل الطاقة لاستخدامها في غياب الأكسجين.

بعض بدائيات النوى ، بما في ذلك بعض أنواع البكتيريا والعتائق ، تستخدم التنفس اللاهوائي. على سبيل المثال ، مجموعة من العتائق تسمى الميثانوجينات تقلل من ثاني أكسيد الكربون إلى الميثان لأكسدة NADH. توجد هذه الكائنات الدقيقة في التربة والمسالك الهضمية للحيوانات المجترة ، مثل الأبقار والأغنام. وبالمثل ، فإن البكتيريا والعتيقة التي تقلل الكبريتات ، ومعظمها لا هوائية ، تقلل الكبريتات إلى كبريتيد الهيدروجين لتجديد NAD + من NADH.

البكتيريا اللاهوائية: اللون الأخضر المرئي في هذه المياه الساحلية ناتج عن اندلاع بكتيريا منتجة لكبريتيد الهيدروجين. هذه البكتيريا اللاهوائية التي تقلل الكبريتات تطلق غاز كبريتيد الهيدروجين لأنها تتحلل الطحالب في الماء.

يمكن لحقيقيات النوى أيضًا أن تخضع للتنفس اللاهوائي. تشمل بعض الأمثلة التخمير الكحولي في الخميرة وتخمير حمض اللاكتيك في الثدييات.

التخمير بحمض اللاكتيك

طريقة التخمير التي تستخدمها الحيوانات وبعض البكتيريا (مثل تلك الموجودة في الزبادي) تسمى تخمير حمض اللاكتيك. يستخدم هذا النوع من التخمير بشكل روتيني في خلايا الدم الحمراء في الثدييات وفي العضلات الهيكلية التي لا تحتوي على كمية كافية من الأكسجين للسماح باستمرار التنفس الهوائي (أي في العضلات المستخدمة إلى حد التعب). إن الكمية الزائدة من اللاكتات في تلك العضلات هي ما يسبب الإحساس بالحرقان في ساقيك أثناء الجري. هذا الألم هو إشارة لإراحة العضلات المرهقة حتى تتمكن من التعافي. في هذه العضلات ، يجب إزالة تراكم حمض اللاكتيك عن طريق الدورة الدموية وإحضار اللاكتات إلى الكبد لمزيد من التمثيل الغذائي. التفاعلات الكيميائية لتخمير حمض اللاكتيك هي كما يلي:

حمض البيروفيك + NADH ↔ حمض اللاكتيك + NAD +

تخمير حمض اللاكتيك: تخمر حمض اللاكتيك شائع في خلايا العضلات التي نفد الأكسجين منها.

الإنزيم المستخدم في هذا التفاعل هو اللاكتات ديهيدروجينيز (LDH). يمكن أن يستمر التفاعل في أيٍّ من الاتجاهين ، لكن التفاعل من اليسار إلى اليمين يُثبط بسبب الظروف الحمضية. كان يُعتقد أن تراكم حمض اللاكتيك هذا يسبب تصلب العضلات والتعب والوجع ، على الرغم من أن الأبحاث الحديثة تناقض هذه الفرضية. بمجرد إزالة حمض اللاكتيك من العضلات وتعميمه إلى الكبد ، يمكن إعادة تحويله إلى حمض البيروفيك وتقويضه للحصول على الطاقة.

تخمير الكحول

عملية التخمير المألوفة الأخرى هي تخمير الكحول ، الذي ينتج الإيثانول ، وهو كحول. يمكن إرجاع استخدام تخمير الكحول في التاريخ لآلاف السنين. التفاعلات الكيميائية للتخمير الكحولي هي كالتالي (ملاحظة: CO2 لا تشارك في رد الفعل الثاني):

حمض بيروفيك → CO2 + أسيتالديهيد + NADH → إيثانول + NAD +

تخمير الكحول: ينتج عن تخمير عصير العنب إلى نبيذ ثاني أكسيد الكربون كمنتج ثانوي. تحتوي خزانات التخمير على صمامات بحيث يمكن إطلاق الضغط داخل الخزانات الناتج عن ثاني أكسيد الكربون الناتج.

يتم تحفيز التفاعل الأول بواسطة بيروفات ديكاربوكسيلاز ، وهو إنزيم حشوي ، مع أنزيم من بيروفوسفات الثيامين (TPP ، مشتق من فيتامين ب.1 وتسمى أيضًا الثيامين). تتم إزالة مجموعة الكربوكسيل من حمض البيروفيك ، مما يؤدي إلى إطلاق ثاني أكسيد الكربون كغاز. يؤدي فقدان ثاني أكسيد الكربون إلى تقليل حجم الجزيء بمقدار كربون واحد ، مما يجعل الأسيتالديهيد. يتم تحفيز التفاعل الثاني بواسطة نازعة هيدروجين الكحول لأكسدة NADH إلى NAD + وتقليل الأسيتالديهيد إلى الإيثانول.

ينتج عن تخمير حمض البيروفيك بواسطة الخميرة الإيثانول الموجود في المشروبات الكحولية. يختلف تحمل الإيثانول للخميرة ، حيث يتراوح من حوالي 5 في المائة إلى 21 في المائة ، اعتمادًا على سلالة الخميرة والظروف البيئية.

أنواع أخرى من التخمير

تستخدم كائنات متنوعة طرقًا مختلفة للتخمير لضمان إمداد كافٍ من NAD + للخطوة السادسة في تحلل السكر. بدون هذه المسارات ، لن تحدث هذه الخطوة ولن يتم حصاد ATP من تحلل الجلوكوز ، كما تحدث طرق التخمير الأخرى أيضًا في البكتيريا. العديد من بدائيات النوى لا هوائية اختيارية. هذا يعني أنه يمكنهم التبديل بين التنفس الهوائي والتخمير ، اعتمادًا على توافر الأكسجين. بدائيات النوى معينة ، مثل كلوستريديا، تلزم اللاهوائية. تلتزم اللاهوائية تعيش وتنمو في غياب الأكسجين الجزيئي. يعتبر الأكسجين سمًا لهذه الكائنات الدقيقة ، ويقتلها عند التعرض لها.

وتجدر الإشارة إلى أن جميع أشكال التخمير ، باستثناء تخمير حمض اللاكتيك ، تنتج الغازات. يتم استخدام إنتاج أنواع معينة من الغازات كمؤشر على تخمر كربوهيدرات معينة ، والتي تلعب دورًا في تحديد البكتيريا في المختبر.


التنفس الخلوي اللاهوائي

بعض بدائيات النوى ، بما في ذلك بعض أنواع البكتيريا والعتائق ، تستخدم التنفس اللاهوائي. على سبيل المثال ، مجموعة من الأركيا تسمى الميثانوجينات تقلل من ثاني أكسيد الكربون إلى الميثان لأكسدة NADH. توجد هذه الكائنات الدقيقة في التربة والمسالك الهضمية للحيوانات المجترة ، مثل الأبقار والأغنام. وبالمثل ، فإن البكتيريا التي تقلل الكبريتات والعتائق ، ومعظمها من اللاهوائية (الشكل 1) ، تقلل الكبريتات إلى كبريتيد الهيدروجين لتجديد NAD + من NADH.


أنظمة الأعضاء البشرية

غالبًا ما تتعاون الأعضاء ذات الصلة وظيفيًا لتشكيل أجهزة أعضاء كاملة. تُظهر المخططات الـ 12 في الشكل 7.5.3 11 جهازًا للأعضاء البشرية ، بما في ذلك مخططات منفصلة للجهاز التناسلي للذكور والإناث. يتم تحديد بعض أعضاء ووظائف أجهزة الجهاز. يتم أيضًا وصف كل نظام بمزيد من التفصيل في النص التالي. تخضع معظم أجهزة الأعضاء البشرية هذه أيضًا لفصول منفصلة في هذا الكتاب.

الشكل 7.5.3 أنظمة الأعضاء البشرية. تمثل هذه الرسوم البيانية 11 جهازًا للأعضاء البشرية وتظهر بعض أعضائها ووظائفها. يتم عرض الجهاز التناسلي للذكور والإناث بشكل منفصل بسبب الاختلافات الكبيرة بينهما.

تشمل أعضاء الجهاز الغشائي الجلد والشعر والأظافر. الجلد هو أكبر عضو في الجسم. يحيط ويحمي الجسم وهو موقع للعديد من المستقبلات الحسية. الجلد هو أول دفاع للجسم ضد مسببات الأمراض ، كما أنه يساعد في تنظيم درجة حرارة الجسم والتخلص من فضلات العرق.


الأكسجين وزراعة خلايا الثدييات: هل نكرر تجربة دكتور أوكس؟

تمثل زراعة خلايا الثدييات حجر الزاوية في البحوث الطبية الحيوية الحديثة. هناك إدراك متزايد بأن الظروف الإعلامية التي تُزرع فيها الخلايا يمكن أن تؤثر بعمق على البيولوجيا المرصودة وقابلية التكاثر. هنا ، نعتبر متغيرًا رئيسيًا ولكن غالبًا ما يتم تجاهله ، وهو الأكسجين ، ونراجع سبب أهمية مراعاة هذه المعلمة البيئية في تصميم وتفسير دراسات زراعة الخلايا.

في قصته القصيرة عام 1872 "تجربة دكتور أوكس" ، يصف جول فيرن بلدة فلمنكية نائمة انقلبت رأساً على عقب بواسطة عالم مارق ، الدكتور أوكس ، المهووس بالأكسجين. عازمًا على اختبار تأثيرات الأكسجين العالي على الكائنات الحية ، يشرع الدكتور أوكس في إغراق أجواء المدينة بالأكسجين النقي بحجة تحديث نظام الإضاءة في المدينة. تظهر نتائج تجربة الدكتور أوكس على الفور: الأكسجين "ينعش" سكان البلدة الذين كانوا هادئين سابقًا ، الذين يصبحون نباتات مهووسة وسريعة الإثارة ومفترسة تنمو إلى أبعاد وحشية وتصبح الحيوانات عدوانية. على الرغم من أن الدكتور أوكس كان سيترك التجربة تستمر إلى أجل غير مسمى ، إلا أن انفجارًا ناريًا في مصنع الأكسجين ينهي كل شيء. المدينة تعود إلى وجودها الهادئ ، لا أحد أكثر حكمة. لكن ما الذي يمكننا ، كعلماء أحياء تجريبيين ، أن نتعلمه من هذه القطعة الخيالية؟


الأهمية التطورية للالتزام اللاهوائي

يعد وجود اللاهوائية الملزمة دليلًا مهمًا في نظرية أصول الحياة على كوكب الأرض. بينما يحتوي غلافنا الجوي على كمية كبيرة من الأكسجين الآن ، فقد لا يكون هذا هو الحال دائمًا. يشير وجود اللاهوائية الملزمة اليوم إلى أن الغلاف الجوي كان يحتوي على كمية أقل من الأكسجين في السابق ، مما يسمح للبكتيريا بالبقاء على قيد الحياة دون وجود إنزيمات تسهل الأكسجين. تقترح النظرية أنه مع ظهور كائنات التمثيل الضوئي ، حدث أيضًا ارتفاع في مستوى الأكسجين في البيئة.


تعليقات المراجعين

المراجع 1: د. إريك بابتيست

في رأيي ، يمكن قبول هذه المقالة للنشر في Biology Direct. ومع ذلك ، سأكون ممتنًا لو حاول المؤلفون إجراء مزيد من التحقيقات فيما يتعلق بأصل (أصول) جينات STC المنقولة.

على وجه الخصوص ، سأكون فضوليًا لمعرفة المزيد عن الآليات المحتملة المشاركة في عمليات النقل هذه. كيف تم اكتساب أول جين STC بواسطة حقيقيات النوى إذا كان هذا الجين مطلوبًا للبلعمة؟ لا يمكن أن يكون من خلال الافتراس بعد ذلك. هل كانت حقيقيات النوى الأولى التي اكتسبت هذا الجين غير البلعمي ، أم أن هذا الجين جاء ليحل محل جين آخر (غير متعامد) يؤدي هذه الوظيفة؟ بالنسبة لعمليات الاستحواذ الحديثة على جينات STC: هل هناك أي دليل في التسلسلات من الفيروسات المعروفة (حقيقية النواة) على أن الجين STC ربما تم تحريكه بواسطة الفيروسات؟ هل سيكون من الممكن التحقق من (بعض) الجينومات حقيقية النواة التي تمتلك الجين STC ما إذا كان يمكن العثور على بعض آثار نشاط الينقولات بجانب جين STC المكتسب؟ هل يوجد متماثل بعيد للجين STC في الميتوكوندريا: هل يمكن أن يكون هذا الجين قد تم نقله داخليًا من هذا المتكافل ، أو باستخدام هذا المتكافل كـ "باب دخول" إلى الخلية حقيقية النواة؟

رد المؤلفين: بالنظر إلى حقيقة أن مسار التخليق الحيوي للستيرول موزع على نطاق واسع عبر حقيقيات النوى المتباينة نسبيًا ، فمن المحتمل جدًا أن يكون السلف المشترك لحقيقيات النوى الموجودة قد امتلك بالفعل هذا المسار الأيضي (انظر المراجع [3] و [23]). وبالتالي ، فمن المنطقي أن نفترض ، كما نفعل نحن ، أن حقيقيات النوى الأولى (الهوائية المفترضة أو اللاهوائية) التي اكتسبت الجين STC من بكتيريا كانت حقيقية النواة البلعمية منتجة للستيرول. يُعتقد أن اكتساب جين STC هو إحدى استراتيجيات التكيف الثانوي للعيش حصريًا في البيئات الفقيرة بالأكسجين. وبالمثل ، فإن المضيفين لعمليات النقل اللاحقة من حقيقيات النوى إلى حقيقيات النوى لجينات STC التي نقترحها سيكونون أيضًا قادرين في الأصل على تصنيع الستيرولات وإجراء عملية البلعمة / الالتقام. ولكن بمجرد حصولهم على جين STC ، يمكنهم بسهولة التكيف مع العيش بشكل دائم في بيئات ناقصة الأكسجين / ناقصة التأكسج. لا تزال الآليات التفصيلية التي تتوسط في عمليات نقل الجينات الجانبية (LGTs) التي نصفها ، كما هو الحال مع العديد من LGTs المقترحة في جينومات حقيقية النواة ، غير واضحة. لم نتمكن من العثور على أي آثار لنواقل LGT المفترضة مثل العناصر القابلة للنقل في المناطق المحيطة بجينات STC في الجينومات من الشركات العملاقة رباعية الغشاء و باراميسيوم. علاوة على ذلك ، نظرًا لأنه تم استرداد جينات STC الأخرى الموجودة في هذه الدراسة من بيانات EST ، فإن مناطق المرافقة الجينومية غير المكتوبة لا تزال غير معيّنة في هذا الوقت. أخيرًا ، على حد علمنا ، لا يوجد متماثل STC مرتبط بعيدًا مشفرًا في أي جينوم ميتوكوندريا تم تمييزه حتى الآن. وبالتالي ، لا يوجد دليل يربط النتائج التي توصلنا إليها بنقل الجينات التكافلي الداخلي من سلف الميتوكوندريا (أو البلاستيد) ولا يوجد سبب آخر للاعتقاد بأن هذه العضيات ذات صلة بحالة نقل الجينات هذه.

أتساءل أيضًا ما هو "التوافر" العام لجينات STC في البيئة. هل توجد جينات STC في كل مكان (مما من شأنه أن يعزز فرصة بعض حقيقيات النوى المحتاجة لاختيارها في أي مكان) ، أم أن توزيعها يقتصر بطريقة ما على بعض البيئات (حيث يمكننا أن نتخيل بعد ذلك أن النقل كان لديه فرص أكبر لحدوثه)؟ سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما يعتمد عليه التوزيع العام لهذا الجين على التسلسلات في مجموعات البيانات الميتاجينومية المتاحة للجمهور.

رد المؤلفين: هذه نقطة مثيرة للاهتمام. لقد قمنا بالتحقيق في هذا ، ومع ذلك ، لا يمكن العثور على جين STC في مجموعات البيانات الميتاجينومية المتاحة للجمهور بما في ذلك مجموعات نقص الأكسجين / نقص الأكسجين. ربما يرجع هذا الغياب لهذا الجين "حقيقيات النوى" إلى الهيمنة الساحقة لتتابعات بدائية النواة في مجموعات البيانات الميتاجينومية. من المستحيل حاليًا معالجة المشكلة التي أثارها المراجع بدقة. ومع ذلك ، فإن جهود التسلسل الميتاجينومي التي تستهدف الميكروبات حقيقية النواة على وجه التحديد قد تسمح لنا بمعالجة هذا في المستقبل.

أخيرًا ، يمكن أن يكون القسم الأخير من الورقة خفيفًا قليلاً. أفضل أن يقترح المؤلفون أن "النتائج التي توصلوا إليها (اقتراحي) لها آثار مهمة على مجال الكيمياء الجيولوجية" بدلاً من "نتائجهم لها آثار مهمة على مجال الكيمياء الجيولوجية".

رد المؤلفين: في الواقع ، ربما كنا متحمسين للغاية في هذا القسم. وفقًا لذلك ، اتخذنا نصيحة المراجع.

المراجع 2: د. يوجين ف. كونين

هذه دراسة ممتازة تحل لغزًا بيولوجيًا حقيقيًا: كيف تعمل حقيقيات النوى اللاهوائية بدون الستيرولات وعلى وجه الخصوص كيف يمكنها إدارة البلعمة؟ من المثير للإعجاب بشكل خاص أنه بعد التوصل إلى فرضية أن التيترايمنول هو التناظرية الوظيفية للستيرولات في هذه الكائنات ، على أساس تحليل تسلسل الجينوم و EST ، اكتشف المؤلفون هذا الجزيء في الواقع مباشرة. تحليل النشوء والتطور المقدم في الورقة مقنع. إنها إضافة مهمة إلى الفهم الحالي لتطور حقيقيات النوى. لا يوجد شيء لانتقاده.

رد المؤلفين: نشكر المراجع على تعليقاته الكريمة.


مناقشة

في هذه الورقة ، أظهرنا & # x02013 نظريًا وتجريبيًا & # x02013 كيف يمكن قتل العامل الممرض بشكل انتقائي ، بأقل تأثير على المضيف ، من خلال استهداف المسار الأيضي الضروري للمضيف والممرض على حد سواء. على الرغم من أن استهداف بروتين ممرض فريد قد يفتح طرقًا قوية للتثبيط الانتقائي ، إلا أن التفرد بحد ذاته لا يجعله هدفًا دوائيًا قويًا ضد العامل الممرض. الدواء ضد هدف غير ضروري لبقاء العامل الممرض لن يقتله. علاوة على ذلك ، إذا كانت هناك حاجة إلى تثبيط شبه كامل للهدف الفريد من أجل قتل العامل الممرض ، فإن جرعة المثبط المطلوبة ستزيد من مخاطر الآثار الجانبية غير المستهدفة على المضيف. وبالتالي ، يجب أن تكون أهمية المسار المستهدف والتحكم العالي نسبيًا في التدفق للهدف المحدد في الطفيلي هي المعايير الأولى للأهداف المحتملة. إن تحديد هدف خاص بالعوامل الممرضة يلبي هذه المعايير يتيح تصميم أدوية ذات انتقائية جزيئية قوية.

تظهر دراستنا أن الأهداف الواعدة جدًا يمكن أن توجد خارج نطاق البروتينات الفريدة. تحلل السكر هو مسار أساسي لتكوين مجرى الدم المثقبية البروسية والمثبط المعتدل (50٪) كاف لقتل الطفيل 12. وهذا يجعله مسارًا مستهدفًا واعدًا للأدوية المضادة للمثقبيات. لكن، T. بروسي لا يحتوي تحلل السكر على بروتينات طفيلية فريدة (على الرغم من أن بعضها تطوري وبعيد هيكليًا عن نظيراتها البشرية (انظر المرجع 13 والمراجع الواردة فيه). علاوة على ذلك ، يعد التحلل السكري ضروريًا أيضًا للعديد من أنواع الخلايا البشرية. وقد أثبتنا أن هذا لا يلزم أن يكون عقبة: الاختلافات الكمية بين المثقبيات وكريات الدم الحمراء تؤدي إلى انتقائية قوية قائمة على الشبكة. وتعتمد هذه الانتقائية القائمة على الشبكة بالتساوي على التحكم في التدفق الذي يمارسه الإنزيم المستهدف وعلى في الجسم الحي مرونة (حساسية) الإنزيم المستهدف تجاه الدواء. هذا الأخير يعتمد على درجة تشبع الإنزيم بركائزه ومنتجاته. إن عمومية هذا المبدأ تجعله قابلاً للتطبيق على أي مرض يجب استهداف أنواع معينة من الخلايا فيه بشكل انتقائي. لقد أظهرنا كذلك أن هذه الانتقائية القائمة على الشبكة لا تقل أهمية عن الانتقائية القائمة على بنية الهدف الجزيئي (مكافئ. 7).

هنا قمنا بالتحقق من صحة نماذج المحاكاة لانتقائية الشبكة لتثبيط نقل الجلوكوز باتجاه T. بروسي على كريات الدم الحمراء. أظهرنا أيضًا أن تثبيط بيروفات كيناز يضر بالفعل بكريات الدم الحمراء ، كما تنبأ النموذج المقابل. فيما يتعلق ببعض الأهداف الأخرى ، تم التحقق من صحة كلا النموذجين الحركيين على نطاق واسع. بالنسبة إلى T. بروسي النموذج ، بصرف النظر عن ناقل الجلوكوز نفسه 19 ، تم التحقق من صحة تأثير تقليل أنشطة الإنزيم الأخرى المختلفة بواسطة ضربات RNAi 9. تم التحقق من صحة نموذج كرات الدم الحمراء من خلال مقارنة التنبؤات بالبيانات السريرية لنقص الإنزيم الخلقي 36.

غالبًا ما يؤدي تصميم الأدوية الآلي والقائم على الهيكل إلى تطوير مثبطات تنافسية. العديد من الأدوية في الاستخدام السريري هي مثبطات إنزيم تنافسية ، مثل مثبط الفوسفوديستيراز الفياجرا ومثبط bcl-abl kinase Gleevec 17. هذا هو سبب تركيزنا على المثبطات التنافسية أولاً. تشير القيم التي لوحظت لمعاملات المرونة ، مع ذلك ، إلى أن الأنماط الأخرى لعمل الدواء قد تؤدي إلى انتقائية مختلفة قائمة على الشبكة. على سبيل المثال ، في نماذج الكمبيوتر ، تم حساب مثبط تنافسي للألدولاز ليكون انتقائيًا إلى حد ما ضد كريات الدم الحمراء (الشكل التكميلي S1) بسبب انخفاض تركيز الركيزة المنافسة الفركتوز -1،6-بيسفوسفات (0.0010 & # x02009mM في كريات الدم الحمراء مقابل 13 & # x02009mM في المثقبيات). تسبب هذا في مرونة أعلى في كريات الدم الحمراء ( كان & # x022126.7 & # x02009 & # x000d7 & # x0200910 & # x022122 في كريات الدم الحمراء مقابل & # x022123.0 & # x000b710 & # x022123 في المثقبيات) ، مما يمنح انتقائية 22 ضعفًا تجاه إنزيم كرات الدم الحمراء. نظرًا لأن المثبطات غير التنافسية تصبح أكثر فعالية عند تركيزات أعلى من الركيزة 7 ، يجب أن تكون مثبطات الألدولاز غير التنافسية انتقائية ضد المثقبيات ، والتي أكدناها حسابيًا (الشكل التكميلي S4).

كل نوع من الخلايا المضيفة له شبكة التمثيل الغذائي الخاصة به. في الواقع ، لدينا في المختبر تظهر الاختبارات التي أجريت على الخلايا العصبية الأولية وخلايا الكبد أن هذه الأنواع من الخلايا تتأثر بتثبيط نقل الجلوكوز أكثر من كريات الدم الحمراء ، ولكنها لا تزال أقل بشكل ملحوظ من المثقبيات. فيما يتعلق بالسمية لهذه الخلايا ، قد يكون من المفيد تعزيز انتقائية الشبكة بالانتقائية الجزيئية. يجب أن تكون الآثار الجانبية الجزيئية ضد ناقلات الخلايا الكبدية والدماغ GLUT2 و GLUT3 ، على التوالي ، أكثر أهمية للنظر فيها من تلك ضد ناقل كريات الدم الحمراء GLUT1. بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن النقص المزمن والشديد في GLUT1 يؤثر على الدماغ ، نظرًا لأن هذا الناقل ضروري أيضًا لامتصاص الجلوكوز من خلال الحاجز الدموي الدماغي 37 ، مما يشير إلى أن النهج المشترك القائم على الشبكة والهيكل سيكون أيضًا لـ GLUT1 الأكثر فعالية. من الناحية الواقعية ، ستكون هناك حاجة إلى تحليل أكثر شمولاً لأنواع مختلفة من الخلايا المضيفة. على الرغم من أن مثل هذا المسعى قد يمثل تحديًا ، إلا أن ما يبرره حقيقة أن تحلل السكر هو هدف واعد ليس فقط في المثقبيات ، ولكن أيضًا في الطفيليات المختلفة بما في ذلك المتصورةوكذلك في بعض الأورام. على طول هذه الخطوط ، أظهرنا أن تثبيط نقل الجلوكوز يؤثر بشدة على التمثيل الغذائي في المتصورة- كريات الدم الحمراء المصابة. يمكن إعادة استخدام توصيف حساسية شبكة الخلية المضيفة لجميع هذه التطبيقات. في ضوء ذلك ، يجب النظر إلى نتائجنا كدليل على مبدأ أن انتقائية الشبكة ممكنة. حيثما كان ذلك ضروريًا وممكنًا ، يمكن زيادة الانتقائية عن طريق استغلال الاختلافات الهيكلية بين أهداف الممرض والمضيف ، مما يؤدي إلى التآزر بين الانتقائية القائمة على الشبكة والهيكل (راجع المعادلة 7). تشير النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام المركب 3361 ، الذي تم اختياره لعدم وجود تأثير ضد ناقل الجلوكوز في كرات الدم الحمراء GLUT1 29 ، إلى أن هذا الأخير ممكن. قد يتم تعزيز هذا التطور من خلال توضيح البنية البلورية لـ GLUT1 38.

الميزة القوية لاختيار أهداف الدواء من مسار يعمل في كل من الممرض والمضيف هو أنه يسمح بإعادة تحديد الغرض المركب. على سبيل المثال ، يمكن الآن إعادة اختبار المركبات المضادة للسرطان التي تم التخلص منها بسبب تأثيرها المحدود على الأورام لمعرفة تأثيرها على الإنزيمات عالية المستوى داخل تحلل المثقبيات السكري (الشكل 1 د).

سيكون النهج نفسه حاسمًا لتحديد أهداف الأدوية الانتقائية لعلاج أنواع معينة من السرطان. نظرًا لأن الخلايا السرطانية تنشأ من مضيفها ، فإن جينومها يشفر فقط المسارات التي تعمل أيضًا في الخلايا السليمة. تم إعادة التعرف على الأيض المنتظم والمتغير كعلامة مميزة للسرطان وعاد إلى التركيز كهدف للأدوية المضادة للسرطان 39. يمكن استغلال الاختلافات في مستويات التعبير الجيني بين الخلايا السرطانية والخلايا السليمة لتحسين الانتقائية القائمة على الشبكة. نوصي بتنفيذ الاستراتيجية الموضحة في هذه الورقة في تطوير الأدوية الفعالة التي تسبب أضرارًا جانبية ضئيلة لأنسجة المضيف.


الأيض اللاهوائي

على عكس الشكل الموضح أعلاه ، لا يتطلب التمثيل الغذائي اللاهوائي وجود الأكسجين لتحويل المواد الخام إلى طاقة. ومع ذلك ، فإن تحلل السكر اللاهوائي أقل كفاءة بكثير ، حيث ينتج جزيئين فقط من ATP ، بالمقارنة مع التمثيل الغذائي الهوائي و rsquos مثير للإعجاب 34.

يعتمد الجسم على التنفس اللاهوائي عند الحاجة إلى انفجار مفاجئ للطاقة في فترة زمنية قصيرة. على سبيل المثال ، تخيل أنك عداء أو رافع أثقال ، عادة ما تكون مطالبك البدنية شديدة ، ولكن لفترة زمنية محدودة فقط. نظرًا لأن التمثيل الغذائي الهوائي يستغرق وقتًا أطول ، فإن الجسم يستخدم الأيض اللاهوائي لتوليد الطاقة للاستخدام الفوري من الكربوهيدرات ، ولكن ليس الدهون أو البروتين. بدءًا من جزيء واحد من الجلوكوز ، تتكشف عملية تحلل السكر في سيتوبلازم الخلية ، ولا تتطلب أي عضيات.

بالإضافة إلى ذلك ، بالنسبة لأنشطة مثل الركض أو رفع الأثقال ، فإن الجسم يعاني من نقص في الأكسجين. يضخ القلب الدم بأسرع ما يمكن ، ولكن ليس بما يكفي وليس في الوقت المناسب لتلبية احتياجات العضلات أو الخلايا الأخرى.

(مصدر الصورة: YassineMrabet / Wikimedia Commons)

لسوء الحظ ، فإن أحد المنتجات الثانوية لعملية التمثيل الغذائي اللاهوائي هو حمض اللاكتيك ، والذي يمكن أن يسبب التعب. إن التراكم السريع لحمض اللاكتيك هو ما يسبب تقلصات في الرياضيين الذين يدفعون أنفسهم بقوة دون تدفئة أو عندما يفشل الجسم في تحقيق التوازن بين الأيض الهوائي واللاهوائي.

الجسم و rsquos الافتراضي هو التمثيل الغذائي الهوائي لأنه أكثر فاعلية من اللاهوائية (ما لم تكن بكتيريا لاهوائية ، فقد يقتلك الأكسجين). التنفس اللاهوائي موجود في حالات الطوارئ حتى يتمكن الجسم من العودة إلى طبيعته الأصلية المعتمدة على الأكسجين.


تعطيل NADPH-CYTOCHROME P-450 () اختزال بواسطة 2،3-BUTANEDIONE و PHENYLGLYOXAL. دليل على الأرجينين الأساسي

I. مقدمة

يتكون نظام مونوكسيجيناز الميكروسومي الكبدي من إنزيمين ، بروتين هيمبروتين ، سيتوكروم P-450 ، وبروتين فلافوبروتين ، اختزال NADPH- سيتوكروم P-450. يحفز اختزال NADPH-cytochrome P-450 نقل الإلكترونات من NADPH إلى حديد الهيمين من السيتوكروم P-450 بالإضافة إلى عدد من متقبلات الإلكترون الأخرى مثل السيتوكروم ج و 2،6-ثنائي كلورو فينوليندوفينول. على الرغم من أنه تم إثبات أن الاختزال يحتوي على مول واحد لكل من FAD و FMN (1-3) ، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل جدًا عن مجال الموقع النشط لهذا الإنزيم. أشارت العديد من الدراسات إلى أهمية بقايا السيستين. ومع ذلك ، قدم اثنان فقط دليلًا على وجود بقايا سيستين واحدة على الأقل في موقع ربط NADPH أو بالقرب منه (4 ، 5). تشير حساسية إنزيم الاختزال إلى 2،3-بوتانيديون وفينيل جليوكسال والتي تستخدم عادة لتعديل بقايا الأرجينين في البروتينات (6) إلى وجود بقايا أرجينين في الموقع النشط لهذا الإنزيم.


شاهد الفيديو: أسئلة بنك المعرفة أحياء اولى ثانوى التفاعلات الكيميائية فى أجسام الكائنات الحية (أغسطس 2022).